Evaluering af H1-Coil TMS-Dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse hos unge patienter, der lider af svær depression

Ungdomsdepression er en alvorlig lidelse, der rammer 5-8 % af de unge. Det er en væsentlig risikofaktor for unge selvmord - en af ​​de 3 mest almindelige dødsårsager i denne aldersgruppe. Det bærer en tung byrde af barske følgesygdomme som stofmisbrug og adfærdsproblemer med sig[1, 2].

Førstelinjebehandlingen af ​​moderat eller svær sygdom omfatter farmakoterapi med serotoningenoptagshæmmere (SSRI'er) såsom fluoxetin i kombination med psykoterapi. Mere end 30 % af patienterne opnår dog ikke remission (defineret som minimale eller ingen symptomer) trods behandling med en kombineret intervention [3]. Hos unge er der noget, der tyder på, at det som en anden linje kan være nyttigt at skifte til en anden SSRI kombineret med kognitiv adfærdsterapi (CBT). Der er ingen evidens for, hvad der burde være den tredje linje i terapien. Tidlig intervention i sygdomsforløbet forventes at beskytte mod de alvorlige langsigtede følgesygdomme[9], men til behandling af ungdomsdepression er vores terapeutiske værktøjer ekstremt begrænsede[10].

Det er nødvendigt at fremme vores evidensbaserede interventioner til behandling af behandlingsresistente ungdomsdepressioner.

Hypoaktivitet i venstre dorsolaterale præfrontale cortex (DLPC) er et nøglefund i hjernebilleddannelse af depression[11]. Repetitiv transkraniel magnetisk stimulation (rTMS) er en terapeutisk procedure, hvor en magnetisk spole, der genererer tilbagevendende pulserende magnetiske felter fra en hurtigt oscillerende elektrisk strøm, placeres på hovedbunden for at inducere tilbagevendende elektriske strømme i hjernen. Højfrekvent rTMS forårsager aktivering af de berørte hjerneområder og netværk. Dette er den foreslåede mekanisme for den antidepressive effekt af højfrekvent rTMS til venstre DLPC ved depression[12]. Nylige fremskridt inden for tilpasset spoleteknologi førte til udviklingen af ​​H-spoler, der understøtter stimulering af dybere, limbiske strukturer[13]. På grund af den akkumulerende viden om sikkerhed og effekt ved voksendepression er både den brugerdefinerede rTMS og den "dybe" H-spole TMS godkendt (FDA og det israelske sundhedsministerium) til klinisk (ikke kun forskning) brug [12, 14-16] . I en stor multicenterundersøgelse af H1-spiralen til behandling af depression hos voksne var der minimale bivirkninger, og en stor effektstørrelse på 0,78 blev rapporteret, hvilket styrker løftet om denne terapiform [5].

Området for hjernestimulering og specifikt TMS er baseret på begrebet neuroplasticitet, gentagne stimulationers evne til at forårsage en længerevarende neuronal forandring. I denne henseende er den unge, der udvikler hjernen, en periode med mulighed for sådanne ændringer[17, 18] Til dato er der ingen randomiserede placebokontrollerede undersøgelser af rTMS til behandling af teenagere, der lider af depression, selvom rapporter understøtter sikkerheden ved rTMS til behandling af unge. For nylig var der en rapport om en selvbegrænset kramper hos en teenager behandlet med dyb rTMS ved 120 % motorisk tærskel, hvilket styrker nødvendigheden af ​​velstrukturerede undersøgelser på området[23].

At studere biomarkører har løftet om at oversætte neurovidenskabelige forståelser til den kliniske praksis af ungdomsdepression[24]. For at være nyttig skal en biomarkør være diskriminerende (mellem responder vs non-responder for eksempel), for at afspejle en patofysiologisk proces, men sidst og ikke mindst er det vigtigt, at den er tilgængelig til brug[25, 26]. Dette forklarer den voksende interesse for at bruge elektroencefalografi (EEG) resultater til at studere depression og overvåge behandlingsforløbet[27, 28]. Billeddiagnostiske og elektrofysiologiske undersøgelser understøtter vigtigheden af ​​samspillet mellem opmærksomheds- og standardnetværket som en markør for sygdomsforløbet[29, 30]. I en nylig undersøgelse samarbejdede vores gruppe i en undersøgelse af en ny simpel EEG-teknik, der ved at bruge gentagne simple opmærksomheds-EEG-mål var i stand til at forudsige behandlingsrespons i en heterogen gruppe af voksne deprimerede patienter[31]. Disse sikre og enkle markører blev aldrig undersøgt i ungdomsdepression.

Den nuværende forskning er en randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret EEG-overvåget undersøgelse af dyb rTMS-behandling til behandling af ungdomsdepression.

Forskningsmål og forventet betydning:

1. At studere effektiviteten og sikkerheden af ​​dyb rTMS til behandling af behandlingsresistente ungdomsdepressioner. Da der ikke er nogen velkontrollerede undersøgelser af rTMS til behandling af ungdomsdepression, har muligheden for at evaluere et nyt terapeutisk værktøj til denne alvorlige, livstruende sygdom enorm klinisk værdi. Da denne teknik er baseret på udviklende neurovidenskabelige forståelser, giver den et løfte om at fremme vores forståelse af ungdomsdepression.
2. At evaluere en potentiel pragmatisk EEG-måling til at forudsige og overvåge terapeutisk resultat. Da effekten af ​​dyb rTMS på den udviklende hjerne hos den deprimerede teenager har et potentiale for både terapi og bivirkninger, er tidlig forudsigelse af effekten afgørende. Potentialet ved at have biomarkører til at komplementere kliniske og subjektive evalueringer er af afgørende betydning for personalisering og objektiv monitorering af terapi til behandling af ungdomsdepression.

Metoder:

Emner: Tooghalvtreds teenagere (alder: 14-18 år), der lider af behandlingsresistent depression, vil blive rekrutteret fra "Shalvata mental sundhedscenter" på patientafdelingen og ambulatoriet. Beregning af prøvestørrelse var baseret på effektstørrelsen på 0,78 fundet i undersøgelsen af ​​depression hos voksne[5]. Shalvata Mental Health Center betjener et stort opland, og efterforskerne har erfaring med at rekruttere deprimerede unge patienter til rTMS-undersøgelser [20, 21, 33]. Deltagelse vil være baseret på følgende kriterier:

Enheder:

Deep TMS Brainsways H-spiral og dyb TMS er registreret i Israel til klinisk brug til behandling af depression hos voksne. Vores center har fået mange års erfaring i undersøgelser med dette system[5, 16, 32, 37]. Dybe TMS-behandlinger vil blive udført af en tekniker (uddannet og godkendt af producenten), som forbliver i behandlingsrummet under hele proceduren. Derudover vil en læge være til rådighed på vagt på hospitalets område.

I begyndelsen af ​​forsøget vil den individuelle motoriske tærskel (MT) blive målt ved at placere den tildelte spole over håndområdet af den motoriske cortex. Patienter vil modtage stimuleringer over den præfrontale cortex, 6 cm anterior til 'hot spot' for stimulering af abductor policy brevis i håndområdet. Hver dyb TMS-behandling vil blive udført som følger: Før hver behandling påbegyndes, vil patienterne blive instrueret i at indsætte ørepropper for at mindske enhver mulig negativ virkning på hørelsen. To gange om ugen vil MT blive målt ved at levere enkelte stimulationer til den motoriske cortex. MT måles ved gradvist at øge intensiteten. Dette gøres ved at bruge enkeltpulstilstanden og påføre én impuls hvert 5. sekund, dvs. 0,2 Hertz. Den elektriske aktivitet i abductor pollicis brevis registreres derefter ved hjælp af overfladeelektroder. Tærskel er defineret som den laveste stimuleringsintensitet, der er i stand til at producere motorisk fremkaldte potentialer på mindst 50 µV i 5 ud af 10 forsøg. Efter at have defineret den motoriske tærskel, vil den samme intensitet blive brugt i følgende behandlinger indtil næste tærskelundersøgelse. Spolen vil blive placeret 6 cm foran hotspottet (ifølge den ansvarlige læges kliniske vurdering. Referencepunktet kan bevæge sig 5 anteriort til hotspottet), og en dTMS-session vil blive udført ved 100 % af den motoriske tærskel, For sikkerheds skyld sænkede efterforskerne tærsklen på 120 %, der blev brugt til voksne deprimerede forsøgspersoner.

I løbet af behandlingsforsøgsperioden vil alle forsøgspersoner modtage følgende dosis af TMS: 18 Hz, ved 100 % RMT, 2 sek pulstog, 20 sekunder inter-tog interval, 80 tog, i alt 57.600 pulser over hele behandlingsforløbet. I placebogruppen vil en state of the art sham-procedure blive brugt - spolen er programmeret til at producere støj og lokal fornemmelse, men uden aktivering[38].

MindWave fra NeuroSky LTD Dette er et simpelt og godkendt EEG-system, der gør os i stand til at producere off-line med teknologien fra Brain marc en værdifuld markør relateret til opmærksomhed[39]. Optagelsen vil blive udført af en uddannet tekniker og medfører ingen fare og minimal besvær. Optagelse udføres med og uden en akustisk oddball trigger, for at have både hviletilstand og hændelsesrelaterede optagelser. Evalueringen tager cirka 5 minutter. Dataene transporteres som anonyme signaler til en sikret sky. Vores gruppe har haft frugtbar erfaring med at arbejde med dette system med deprimerede patienter[31].

Kognitiv vurdering:

Computerized Neuropsychological Battery (Penn CNP) I studiet af innovative behandlinger for ungdomsdepression er kognitive og affektive vurderinger ekstremt vigtige. Depression har tilstands- og egenskabseffekter på kognitive evner, herunder opmærksomhed og arbejdshukommelse[40, 41]. Da mulig effekt på hukommelsen er et centralt problem med brugen af ​​elektrokonvulsiv terapi, som nogle betragter, er prototypen af ​​hjernestimuleringsteknikker, der overvåger kognitive funktioner, især i en ungdomshjernestimuleringsundersøgelse (TMS) afgørende[42, 43]. Det webbaserede computeriserede neuropsykologiske batteri (Penn CNP) fra Brain Behavior Laboratory ved University of Pennsylvania tilbyder en række prober af menneskelig neuropsykologisk funktion (www. penncnp.med.upenn.edu). Det er designet til neuropsykologisk måling af vigtige kognitive domæner. PennCNP har givet os tilladelse til at bruge WenCNP-batteriet efter forsikring om, at vores undersøgelse afholdes i forskningsinstitutioner med IRB-støtte under ledelse af akkrediterede forskningsfakultetets medlemmer eller studerende. WebCNP administreres ved hjælp af klikbare ikoner på stationære eller bærbare computere i en fast rækkefølge. En Applescript®-rutine bruges til at indsamle deltager-id'er og grundlæggende demografiske oplysninger og til at præsentere testene i en foreskrevet rækkefølge. Testadministratoren læser instruktionerne for hver test og observerer, mens deltageren udfører testene. Det er påkrævet at administrere testene på en standardmåde, der fremmer optimal ydeevne uden at hjælpe deltageren. Testadministratoren giver en statuskode og kommentarer vedrørende gyldigheden af ​​indsamlede data. Resultaterne uploades til et datalager ved hjælp af et automatiseret script og scores ved hjælp af et program skrevet i Python-programmeringssproget. For hvert domæne beregnes nøjagtighed (antal korrekte svar) og hastighed (svartid for korrekte svar). Fuldførelse af batteriet tager cirka 1 time. Hver test begynder med et øvelsesmodul for at sikre forståelse af instruktionerne. Opgaverne i batteriet omfatter følgende: Motor Praxis Test, The Penn Face Memory Test, Short Visual Object Learning Test, Short Penn continuous performance task (CPT), Short Letter N-Back Task, Penn Facial Memory Test- Delayed, Memory Short Visual Object Learning Test - Delay, Penn Emotion Recognition Faces 40, The Penn Conditional Exclusion Test, The Penn Word Memory Test, Penn Emotion Discrimination Task, Short Penn Computerized Tapping Task, Penn Matrix Analysis Test, Penn Facial Alder Diskriminering, Variable Short Penn Line Orienteringstest (34).

Kliniske spørgeskemaer:

Udviklings- og trivselsvurderingen (DAWBA). Er et almindeligt anvendt struktureret interview beregnet til at forbedre diagnostisk pålidelighed [34].

CGI - Clinical Global Impression: CGI er et almindeligt anvendt værktøj til at vurdere sværhedsgraden af ​​patientens depression. Den bruger 7 niveauer, der spænder fra normal til alvorligt syg[36]. Det er vigtigt at bemærke, at dette er et kursus, men yderst relevant mål, der bruges i nogle af de mest indflydelsesrige undersøgelser om behandling af ungdomsdepression[3].

Børnedepressionsvurderingsskala (CDRS) Er en velvalideret struktureret vurdering af ungdomsdepression, der bruger spørgsmål, der er relevante for denne aldersgruppe[35].

Hurtig opgørelse over depressiv symptomatologi (QIDS-SR). Dette er selvrapportering, der almindeligvis bruges til at studere og overvåge depression i forskellige aldersgrupper[44].

Selvmordstanker spørgeskema (SIQ). Dette evalueringsværktøj har vist pålidelighed og validitet ved vurdering og overvågning af sværhedsgraden af ​​selvmordstanker[45].

Skærmen for børns angst og relaterede følelsesmæssige lidelser (SCARED). Dette er et kort og veletableret spørgeskema, der hjælper med at evaluere angst, yderst relevant mål for deprimerede unge[46].

Eksperimentelt design:

Efter en kort præsentation og screening vil kvalificerede patienter og deres værger blive inviteret til at fuldføre processen med informeret samtykke.

Besøg 1-forbehandlingsevaluering:

Vil omfatte en fysisk og psykiatrisk evaluering afsluttet med DAWBA[34]-interviewet, CDRS[35] for at evaluere sværhedsgraden af ​​depression, spørgeskemaet om selvmordstanker (SIQ)[45] og CGI[36]. Patienterne vil udfylde et demografisk spørgeskema, QIDS [44], skærmen for børns angst og relaterede følelsesmæssige lidelser SCARED[46]. Derudover vil patienter gennemgå en kognitiv evaluering ved hjælp af Penn Web-Based Computerized Neurocognitive Battery (WebCNP)[47]. Ved dette besøg vil den første EEG-evaluering blive udført[31].

Efter forbehandlingsbesøget vil patienterne blive blindt randomiseret til aktiv eller falsk procedure.

Besøg 2-21 Ved besøg 2 behandlingstærskel vil blive bestemt. I de næste 4 uger vil patienter have en daglig behandling (shamsk eller aktiv) på hver arbejdsdag (5 dage om ugen). Før og efter hver behandling vil patienter blive spurgt om deres generelle tilstand, humør, selvmordstanker og bivirkninger fra behandlingen. Før hver behandlingsdag vil der blive udført en EEG-monitorering.

Ved besøg 2, 7, 12, 17 og 21 (det første besøg i hver uge og den sidste session) vil patienterne fuldføre den kliniske evaluering ved hjælp af spørgeskemaerne, der er beskrevet på skærmen, og gentage EEG-vurderingen efter behandlingen.

Opfølgningsbesøg, besøg 22-24:

Efter en uge (besøg 22), en måned (besøg 23) og to måneder (besøg 24) vil patienterne gentage den mere detaljerede evaluering som ved de ugentlige besøg. Ved besøg 22 gentages den kognitive evaluering på skærmen.

Studievarighed Den forventede tilmeldingsprocent er 2-3 pr. måned. Derfor vil der kræves cirka 20 måneder for at tilmelde 52 fag. Protokolvarigheden for hvert individ er 4 uger, efterfulgt af 8 uger for de 2 opfølgningsbesøg; derfor forventes den samlede undersøgelsesvarighed inklusive databehandling at være ca. 24 måneder. Efter en etisk konsultation er det besluttet, at patienter, der var i sham-gruppen, ved afslutningen af ​​blindingen vil kunne modtage aktiv terapi.

Overvågning af forsøgspersoner og kriterier for tilbagetrækning Under hele undersøgelsen vil forsøgspersonerne være under direkte overvågning af den primære investigator. Enhver negativ virkning eller subjektiv forstyrrelse vil straks blive registreret og reageret på. Hvis forsøgspersoner ikke er samarbejdsvillige, kan de trækkes tilbage af efterforskerne. Forsøgspersoner eller forældre, der til enhver tid ønsker at trække sig, vil være i stand til at gøre det uden fordomme. Forsøgspersoner, hvis tilstand forværres som udtrykt ved en stigning på 15 % eller mere i de kliniske spørgeskemaer i løbet af undersøgelsesperioden uden nogen kendt følelsesmæssig trigger (såsom en familie eller romantisk krise), vil afbryde behandlingen.

Forsøgsperson, der har gennemført 16 behandlinger eller mere inden for 6 uger, vil blive betragtet som et forsøgsperson, der har gennemført studiesporet.