H1-Coil TMS - kaksoissokko lumekontrolloidun tutkimuksen arviointi nuorilla potilailla, jotka kärsivät vakavasta masennuksesta

Nuorten masennus on vakava sairaus, jota esiintyy 5–8 prosentilla nuorista. Se on merkittävä riskitekijä nuorten itsemurhalle – yksi kolmesta yleisimmästä kuolinsyystä tässä ikäryhmässä. Se kantaa mukanaan raskaan taakan kovista liitännäissairauksista, kuten päihteiden väärinkäytöstä ja käyttäytymisongelmista[1, 2].

Kohtalaisen tai vaikean sairauden ensisijainen hoito sisältää farmakoterapian serotoniinin takaisinoton estäjillä (SSRI), kuten fluoksetiinilla, yhdistettynä psykoterapiaan. Yli 30 % potilaista ei kuitenkaan saavuta remissiota (määritelty minimaaliseksi tai ei lainkaan oireiksi) huolimatta yhdistelmähoidosta [3]. Nuorten kohdalla on näyttöä siitä, että toisena vaihtoehtona vaihtaminen toiseen SSRI:hen yhdistettynä kognitiiviseen käyttäytymisterapiaan (CBT) voi olla hyödyllistä [4]. Ei ole näyttöä siitä, mikä pitäisi olla kolmas linja terapiassa. Varhaisen puuttumisen sairauden kulkuun odotetaan suojaavan vakavilta pitkäaikaisilta seurauksilta[9], mutta nuorten masennuksen hoidossa hoitokeinomme ovat erittäin rajalliset[10].

On tarpeen edistää näyttöön perustuvia interventioitamme hoitoresistenttien nuorten masennuksen hoitoon.

Hypoaktiivisuus vasemmassa dorsolateraalisessa prefrontaalisessa aivokuoressa (DLPC) on keskeinen löydös masennuksen aivokuvauksessa[11]. Toistuva transkraniaalinen magneettistimulaatio (rTMS) on terapeuttinen toimenpide, jossa magneettikela, joka tuottaa toistuvia sykkiviä magneettikenttiä nopeasti värähtelevästä sähkövirrasta, asetetaan päänahalle toistuvien sähkövirtojen indusoimiseksi aivoissa. Korkean taajuuden rTMS aktivoi vaikutuksen aivojen alueita ja verkkoja. Tämä on ehdotettu mekanismi korkeataajuisen rTMS:n masennusta estävälle vaikutukselle vasemmalle DLPC:lle masennuksessa[12]. Viimeaikaiset edistysaskeleet mukautetussa kelatekniikassa johtivat H-kelojen kehittämiseen, jotka tukevat syvempien, limbisten rakenteiden stimulaatiota[13]. Aikuisten masennuksen turvallisuudesta ja tehokkuudesta kerääntyvän tiedon ansiosta sekä mukautettu rTMS että "syvä" H-kela TMS on hyväksytty (FDA ja Israelin terveysministeriö) kliiniseen (ei vain tutkimuskäyttöön) [12, 14-16]. . Suuressa monikeskustutkimuksessa H1-kierukasta aikuisten masennuksen hoitoon havaittiin minimaalisia sivuvaikutuksia, ja suureksi vaikutukseksi ilmoitettiin 0,78, mikä vahvisti tämän hoitomuodon lupausta [5].

Aivojen stimulaation ja erityisesti TMS:n ala perustuu neuroplastisuuden käsitteeseen, toistuvien stimulaatioiden kykyyn aiheuttaa pidempikestoinen hermosolumuutos. Tässä suhteessa nuoren kehittyvät aivot ovat mahdollisuus tällaisiin muutoksiin[17, 18] Tähän mennessä ei ole olemassa satunnaistettuja lumekontrolloituja tutkimuksia rTMS:stä masennuksesta kärsivien nuorten hoitoon, vaikka raportit tukevat rTMS:n turvallisuutta nuorten hoidossa. Äskettäin raportoitiin itsestään rajoittuneesta kouristuksesta nuorella, jota hoidettiin syvällä rTMS:llä 120 % motorisella kynnyksellä, mikä vahvistaa hyvin jäsenneltyjen alan tutkimusten tarvetta[23].

Biomarkkerien tutkiminen tarjoaa lupauksen siirtää neurotieteelliset ymmärrykset nuorten masennuksen kliiniseen käytäntöön[24]. Ollakseen hyödyllinen biomarkkerin on oltava erotteleva (esimerkiksi reagoivan ja ei-vastaavan välillä), heijastamaan patofysiologista prosessia, mutta viimeisenä ja ei vähäisimpänä on tärkeää, että se on saatavilla käytettäväksi[25, 26]. Tämä selittää kasvavan kiinnostuksen käyttää elektroenkefalografian (EEG) löydöksiä masennuksen tutkimiseen ja hoidon kulun seuraamiseen[27, 28]. Kuvantaminen ja elektrofysiologiset tutkimukset tukevat huomioverkoston ja oletusverkoston välisen vuorovaikutuksen merkitystä taudin kulun merkkinä[29, 30]. Äskettäisessä tutkimuksessa ryhmämme teki yhteistyötä uuden yksinkertaisen EEG-tekniikan tutkimuksessa, joka toistuvilla yksinkertaisilla tarkkaavaisilla EEG-mittauksilla pystyi ennustamaan hoitovasteen heterogeenisessä aikuisten masentuneiden potilaiden ryhmässä[31]. Näitä turvallisia ja yksinkertaisia ​​merkkejä ei koskaan tutkittu nuorten masennuksessa.

Tämä tutkimus on satunnaistettu kaksoissokko lumekontrolloitu EEG-tutkimus syvästä rTMS-hoidosta nuorten masennuksen hoitoon.

Tutkimustavoitteet ja odotettu merkitys:

1. Tutkia syvän rTMS:n tehokkuutta ja turvallisuutta hoitoresistenttien nuorten masennuksen hoidossa. Koska rTMS:stä ei ole olemassa hyvin kontrolloituja tutkimuksia nuorten masennuksen hoitamiseksi, mahdollisuudella arvioida uusi hoitoväline tähän vakavaan, henkeä uhkaavaan sairauteen on valtava kliininen arvo. Koska tämä tekniikka perustuu kehittyviin neurotieteellisiin ymmärryksiin, se lupaa parantaa ymmärrystämme nuorten masennuksesta.
2. Arvioida mahdollista pragmaattista EEG-mittausta terapeuttisen tuloksen ennustamiseksi ja seuraamiseksi. Koska syvän rTMS:n vaikutuksella masentuneen nuoren kehittyviin aivoihin on potentiaalia sekä hoitoon että sivuvaikutuksiin, vaikutuksen varhainen ennustaminen on ratkaisevan tärkeää. Biomarkkerien mahdollisuus täydentää kliinisiä ja subjektiivisia arvioita on ensiarvoisen tärkeää teini-ikäisten masennuksen hoidon personoinnissa ja objektiivisessa seurannassa.

Menetelmät:

Aiheet: Viisikymmentäkaksi nuorta (ikä: 14-18v), jotka kärsivät hoitoresistentistä masennuksesta, rekrytoidaan "Shalvatan mielenterveyskeskuksesta" potilasosastolle ja poliklinikalle. Otoskoon laskeminen perustui aikuisten masennustutkimuksessa havaittuun vaikutuskokoon 0,78 [5]. Shalvatan mielenterveyskeskus palvelee laajaa vaikutusaluetta, ja tutkijoilla on kokemusta masentuneiden nuorten potilaiden värväämisestä rTMS-tutkimuksiin [20, 21, 33]. Osallistuminen perustuu seuraaviin kriteereihin:

Laitteet:

Deep TMS Brainswayn H-kela ja syvä TMS on rekisteröity Israelissa kliiniseen käyttöön aikuisten masennuksen hoitoon. Keskuksellamme on vuosien kokemus tämän järjestelmän tutkimuksista[5, 16, 32, 37]. Deep TMS -hoidot suorittaa teknikko (valmistajan kouluttama ja hyväksymä), joka pysyy hoitohuoneessa koko toimenpiteen ajan. Lisäksi sairaalan alueella on päivystävä lääkäri.

Kokeilun alussa mitataan yksittäisen moottorin kynnys (MT) asettamalla määritetty kela motorisen aivokuoren käsialueen yläpuolelle. Potilaat saavat stimulaatioita prefrontaalisen aivokuoren yli, 6 cm etupuolella "hot spot" -pisteestä, stimuloidakseen abductor-politiikkaa brevisin käden alueella. Jokainen syvä TMS-hoito suoritetaan seuraavasti: Ennen kunkin hoidon aloittamista potilaita neuvotaan laittamaan korvatulpat kuuloon mahdollisten haitallisten vaikutusten vähentämiseksi. Kaksi kertaa viikossa MT mitataan antamalla yksittäisiä stimulaatioita motoriseen aivokuoreen. MT mitataan lisäämällä asteittain intensiteettiä. Tämä tehdään käyttämällä yksipulssitilaa ja syöttämällä yksi pulssi 5 sekunnin välein, eli 0,2 hertsiä. Sähköinen aktiivisuus abductor pollicis brevisissä rekisteröidään sitten käyttämällä pintaelektrodeja. Kynnys määritellään pienimmäksi stimulaation intensiteetiksi, joka pystyy tuottamaan vähintään 50 µV:n moottorin aiheuttamia potentiaalia 5:ssä 10:stä kokeesta. Motorisen kynnyksen määrittämisen jälkeen käytetään samaa intensiteettiä seuraavissa hoidoissa seuraavaan kynnystutkimukseen asti. Kierukka sijoitetaan 6 cm etupuolelle kuumasta pisteestä (vastaavan lääkärin kliinisen arvion mukaan, vertailupiste voi siirtyä 5 pistettä etupuolelle) ja dTMS-istunto suoritetaan 100 %:lla moottorin kynnysarvosta, Turvallisuuden vuoksi tutkijat alensivat aikuisten masentuneiden koehenkilöiden 120 %:n kynnystä.

Hoidon koejakson aikana kaikki koehenkilöt saavat seuraavan TMS-annoksen: 18 Hz, 100 % RMT, 2 sekunnin pulssijono, 20 sekunnin harjoitusten välinen intervalli, 80 harjoitusta, yhteensä 57 600 pulssia koko hoitojakson aikana. Plaseboryhmässä käytetään uusinta valemenetelmää – kela on ohjelmoitu tuottamaan melua ja paikallista tunnetta, mutta ilman aktivointia[38].

NeuroSky LTD:n MindWave Tämä on yksinkertainen ja hyväksytty EEG-järjestelmä, jonka avulla voimme tuottaa offline-tilassa Brain marc -teknologialla arvokkaan huomioimiseen liittyvän markkerin[39]. Tallennuksen suorittaa koulutettu teknikko, eikä se aiheuta vaaraa ja vähäistä haittaa. Tallennus tehdään akustisella oddball-liipaisulla ja ilman, jotta saadaan sekä lepotilaan että tapahtumaan liittyviä tallenteita. Arviointi kestää noin 5 minuuttia. Tiedot siirretään anonyymeinä signaaleina suojattuun pilveen. Ryhmällämme on ollut hedelmällistä kokemusta työskentelystä tämän järjestelmän kanssa masentuneiden potilaiden kanssa[31].

Kognitiivinen arviointi:

Tietokoneistettu neuropsykologinen akku (Penn CNP) Nuorten masennuksen innovatiivisten hoitojen tutkimisessa kognitiiviset ja affektiiviset arvioinnit ovat erittäin tärkeitä. Masennuksella on tila- ja piirrevaikutuksia kognitiivisiin kykyihin, mukaan lukien huomiokyky ja työmuisti [40, 41]. Koska mahdollinen vaikutus muistiin on keskeinen huolenaihe sähkökouristushoidon käytössä, joidenkin mielestä aivostimulaatiotekniikoiden prototyyppi, kognitiivisten toimintojen seuranta erityisesti nuorten aivostimulaatiotutkimuksessa (TMS) on ratkaisevan tärkeää[42, 43]. Pennsylvanian yliopiston Brain Behavior Laboratoryn verkkopohjainen tietokoneistettu neuropsykologinen akku (Penn CNP) tarjoaa joukon ihmisen neuropsykologisen toiminnan mittareita (www. penncnp.med.upenn.edu). Se on suunniteltu tärkeimpien kognitiivisten alueiden neuropsykologiseen mittaukseen. PennCNP on myöntänyt meille luvan käyttää WenCNP-akkua sen jälkeen, kun on varmistettu, että tutkimuksemme suoritetaan tutkimuslaitoksissa IRB-tuella akkreditoitujen tiedekunnan jäsenten tai opiskelijoiden ohjauksessa. WebCNP:tä hallitaan napsautettavilla kuvakkeilla pöytätietokoneissa tai kannettavissa tietokoneissa kiinteässä järjestyksessä. Applescript®-rutiinia käytetään osallistujien tunnuksien ja demografisten perustietojen keräämiseen ja testien esittämiseen määrätyssä järjestyksessä. Testin ylläpitäjä lukee jokaisen testin ohjeet ja tarkkailee, kuinka osallistuja suorittaa testejä. Testit on hallinnoitava tavanomaisella tavalla, mikä edistää optimaalista suorituskykyä osallistujaa avustamatta. Testin ylläpitäjä antaa tilakoodin ja kommentteja kerättyjen tietojen oikeellisuudesta. Tulokset ladataan tietovarastoon automaattisella komentosarjalla ja pisteytetään Python-ohjelmointikielellä kirjoitetulla ohjelmalla. Jokaiselle toimialueelle lasketaan tarkkuus (oikeiden vastausten määrä) ja nopeus (oikeiden vastausten vasteaika). Akun täyteen valmistuminen kestää noin 1 tunnin. Jokainen testi alkaa harjoitusmoduulilla ohjeiden ymmärtämisen varmistamiseksi. Akun tehtäviä ovat seuraavat: Motor Praxis Test, Penn Face Memory Test, Lyhyt visuaalisen objektin oppimistesti, Lyhyt Penn jatkuva suoritustehtävä (CPT), Lyhyt kirjain N-Back -tehtävä, Penn Facial Memory Test - Viivästynyt, Muisti lyhyt Visuaalisen objektin oppimistesti - Viive, Pennin tunteiden tunnistuskasvot 40, Pennin ehdollinen poissulkemistesti, Penn Word -muistitesti, Penn-tunteiden erottelutehtävä, lyhyt Penn tietokoneistettu napauttelutehtävä, Penn-matriisianalyysitesti, Penn-kasvojen ikäsyrjintä, muuttuva lyhyt Penn-linja Suuntatesti (34).

Kliiniset kyselylomakkeet:

Kehityksen ja hyvinvoinnin arviointi (DAWBA). Onko yleisesti käytetty strukturoitu haastattelu, jonka tarkoituksena on parantaa diagnoosin luotettavuutta [34].

CGI – Clinical Global Impression: CGI on yleisesti käytetty työkalu potilaan masennuksen vakavuuden arvioimiseen. Se käyttää 7 tasoa, jotka vaihtelevat normaalista vakavasti sairaaseen[36]. On tärkeää huomata, että tämä on tietysti, mutta erittäin tärkeä toimenpide, jota käytetään joissakin vaikutusvaltaisimmista nuorten masennuksen hoitoa koskevista tutkimuksista[3].

Lasten masennuksen arviointiasteikko (CDRS) on hyvin validoitu, jäsennelty teini-ikäisten masennuksen arviointi, jossa käytetään tähän ikäryhmään liittyviä kysymyksiä[35].

Quick Inventory of Depressive Symptomatology (QIDS-SR). Tätä itseraporttia käytetään yleisesti masennuksen tutkimisessa ja seurannassa eri ikäryhmissä[44].

Itsemurha-ajatusten kyselylomake (SIQ). Tämä arviointityökalu on osoittanut luotettavuutta ja pätevyyttä itsemurha-ajatusten vakavuuden arvioinnissa ja seurannassa[45].

Näyttö lasten ahdistuneisuudesta ja siihen liittyvistä tunnehäiriöistä (SCARED). Tämä on lyhyt ja vakiintunut kyselylomake, joka auttaa arvioimaan ahdistusta, joka on erittäin tärkeä mitta masentuneilla nuorilla[46].

Kokeellinen suunnittelu:

Lyhyen esittelyn ja seulonnan jälkeen kelvolliset potilaat ja heidän huoltajansa kutsutaan suorittamaan tietoon perustuva suostumusprosessi.

Käy yhden esikäsittelyn arvioinnissa:

Sisältää fyysisen ja psykiatrisen arvioinnin, joka on täydennetty DAWBA[34]-haastattelulla, CDRS[35] masennuksen vakavuuden arvioimiseksi, itsemurha-ajatusten kyselylomake (SIQ)[45] ja CGI[36]. Potilaat täyttävät demografisen kyselylomakkeen, QIDS [44], seulonta lasten ahdistusta ja siihen liittyviä tunnehäiriöitä SCARED[46]. Lisäksi potilaat käyvät läpi kognitiivisen arvioinnin käyttämällä Penn Web-Based Computerised Neurocognitive Batterya (WebCNP)[47]. Tällä vierailulla suoritetaan ensimmäinen EEG-arviointi[31].

Esihoitokäynnin jälkeen potilaat satunnaistetaan sokeasti aktiiviseen tai näennäistoimenpiteeseen.

Käynti 2-21 Vierailulla 2 määritetään hoitokynnys. Seuraavien 4 viikon ajan potilailla on päivittäinen hoito (vale- tai aktiivinen) joka työpäivä (5 päivää viikossa). Ennen ja jälkeen jokaista hoitoa potilailta kysytään heidän yleiskunnostaan, mielialasta, itsetuhoisista ajatuksistaan ​​ja hoidon sivuvaikutuksista. Ennen jokaista hoitopäivää suoritetaan EEG-monitori.

Käynnillä 2, 7, 12, 17 ja 21 (joka viikon ensimmäinen käynti ja viimeinen istunto) potilaat suorittavat kliinisen arvioinnin käyttämällä näytössä yksityiskohtaisia ​​kyselylomakkeita ja toistavat EEG-arvioinnin hoidon jälkeen.

Seurantakäynnit, vierailut 22-24:

Viikon (käynti 22), kuukauden (käynti 23) ja kahden kuukauden (käynti 24) kuluttua potilaat toistavat tarkemman arvioinnin kuten viikoittaisillakin käynneillä. Vierailulla 22 toistetaan näytössä tehty kognitiivinen arviointi.

Opintojen kesto Arvioitu ilmoittautumisprosentti on 2-3 kuukaudessa. Siksi 52 kohteen rekisteröinti vaatii noin 20 kuukautta. Protokollan kesto jokaiselle koehenkilölle on 4 viikkoa, jota seuraa 8 viikkoa kahdelle seurantakäynnille; Siksi tutkimuksen kokonaiskeston tietojenkäsittely mukaan lukien odotetaan olevan noin 24 kuukautta. Eettisen konsultaation jälkeen on päätetty, että valeryhmään kuuluneet potilaat voivat sokkoutumisen päätyttyä saada aktiivista hoitoa.

Koehenkilöiden seuranta ja vetäytymiskriteerit Koehenkilöt ovat koko tutkimuksen ajan suoraan päätutkijan valvonnassa. Kaikki haitalliset vaikutukset tai subjektiiviset häiriöt kirjataan välittömästi ja niihin vastataan. Jos tutkittavat eivät ole yhteistyöhaluisia, tutkijat voivat peruuttaa heidät. Tutkittavat tai vanhemmat, jotka haluavat vetäytyä milloin tahansa, voivat tehdä niin ilman ennakkoluuloja. Potilaat, joiden tila heikkenee kliinisissä kyselylomakkeissa 15 %:n tai enemmän nousuna tutkimusjakson aikana ilman tunnettua emotionaalista laukaisinta (kuten perhe- tai romanttinen kriisi), lopettavat hoidon.

Koehenkilö, joka on suorittanut 16 hoitoa tai enemmän 6 viikon sisällä, katsotaan tutkittavaksi, joka on suorittanut opintopolun.