Auswertung der Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie H1-Coil TMS bei jugendlichen Patienten mit schwerer Depression

Jugenddepression ist eine schwere Störung, von der 5-8 % der Jugendlichen betroffen sind. Es ist ein Hauptrisikofaktor für den Suizid bei Jugendlichen – eine der 3 häufigsten Todesursachen in dieser Altersgruppe. Es bringt eine schwere Last schwerer Komorbiditäten wie Drogenmissbrauch und Verhaltensprobleme mit sich [1, 2].

Die Erstlinienbehandlung einer mittelschweren oder schweren Erkrankung umfasst eine Pharmakotherapie mit Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) wie Fluoxetin in Kombination mit einer Psychotherapie. Allerdings erreichen mehr als 30 % der Patienten trotz Behandlung mit einer kombinierten Intervention keine Remission (definiert als minimale oder keine Symptome) [3]. Bei Jugendlichen gibt es einige Hinweise darauf, dass als Zweitlinie der Wechsel zu einem anderen SSRI in Kombination mit einer kognitiven Verhaltenstherapie (KVT) sinnvoll sein kann [4]. Es gibt keine Hinweise darauf, was die dritte Linie in der Therapie sein sollte. Es wird erwartet, dass ein frühzeitiges Eingreifen in den Krankheitsverlauf vor den schwerwiegenden Langzeitfolgen schützt[9], aber bei der Behandlung von Depressionen bei Jugendlichen sind unsere therapeutischen Möglichkeiten äußerst begrenzt[10].

Es besteht die Notwendigkeit, unsere evidenzbasierten Interventionen zur Behandlung von behandlungsresistenten Depressionen bei Jugendlichen voranzutreiben.

Hypoaktivität im linken dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPC) ist ein Schlüsselbefund bei der Bildgebung des Gehirns bei Depressionen[11]. Repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) ist ein therapeutisches Verfahren, bei dem eine Magnetspule, die wiederkehrende pulsierende Magnetfelder aus einem schnell oszillierenden elektrischen Strom erzeugt, auf der Kopfhaut platziert wird, um wiederkehrende elektrische Ströme im Gehirn zu induzieren. Hochfrequenz-rTMS bewirkt eine Aktivierung der betroffenen Gehirnregionen und -netzwerke. Dies ist der vermutete Mechanismus der antidepressiven Wirkung von Hochfrequenz-rTMS auf das linke DLPC bei Depressionen[12]. Jüngste Fortschritte in der kundenspezifischen Spulentechnologie führten zur Entwicklung von H-Spulen, die die Stimulation tieferer, limbischer Strukturen unterstützen[13]. Aufgrund des sich anhäufenden Wissens über Sicherheit und Wirksamkeit bei Depressionen bei Erwachsenen sind sowohl die kundenspezifische rTMS als auch die "tiefe" H-Spule TMS für den klinischen (nicht nur Forschungs-) Einsatz zugelassen (FDA und israelisches Gesundheitsministerium) [12, 14-16] . In einer großen multizentrischen Studie zur H1-Spule zur Behandlung von Depressionen bei Erwachsenen gab es minimale Nebenwirkungen und eine große Effektgröße von 0,78 wurde berichtet, was die Aussichten dieser Therapieform bestätigt [5].

Das Gebiet der Hirnstimulation und insbesondere der TMS basiert auf dem Konzept der Neuroplastizität, der Fähigkeit wiederholter Stimulationen, eine länger anhaltende neuronale Veränderung zu bewirken. In dieser Hinsicht bietet die Entwicklung des Gehirns bei Jugendlichen Gelegenheit für solche Veränderungen[17, 18]. Bis heute gibt es keine randomisierten placebokontrollierten Studien zu rTMS zur Behandlung von Jugendlichen, die an Depressionen leiden, obwohl Berichte die Sicherheit von rTMS bei der Behandlung von Jugendlichen belegen. Kürzlich gab es einen Bericht über einen selbstlimitierenden Krampf bei einem Jugendlichen, der mit tiefer rTMS bei 120 % motorischer Schwelle behandelt wurde, was die Notwendigkeit gut strukturierter Studien auf diesem Gebiet unterstreicht[23].

Das Studium von Biomarkern verspricht, neurowissenschaftliche Erkenntnisse in die klinische Praxis der Depression bei Jugendlichen zu übersetzen[24]. Um nützlich zu sein, muss ein Biomarker diskriminierend sein (z. B. zwischen Responder und Non-Responder), um einen pathophysiologischen Prozess widerzuspiegeln, aber nicht zuletzt ist es wichtig, dass er für die Verwendung zugänglich ist [25, 26]. Dies erklärt das zunehmende Interesse an der Verwendung von Befunden der Elektroenzephalographie (EEG) zur Untersuchung von Depressionen und zur Überwachung des Therapieverlaufs [27, 28]. Bildgebende und elektrophysiologische Studien unterstützen die Bedeutung des Zusammenspiels zwischen Aufmerksamkeits- und Ausfallnetzwerken als Marker für den Krankheitsverlauf [29, 30]. In einer kürzlich durchgeführten Studie hat unsere Gruppe an einer Studie über eine neue einfache EEG-Technik mitgearbeitet, die durch die Verwendung wiederholter einfacher Aufmerksamkeits-EEG-Messungen in der Lage war, das Ansprechen auf die Behandlung in einer heterogenen Gruppe erwachsener depressiver Patienten vorherzusagen [31]. Diese sicheren und einfachen Marker wurden nie bei jugendlichen Depressionen untersucht.

Die vorliegende Forschung ist eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte EEG-überwachte Studie zur tiefen rTMS-Behandlung zur Behandlung von Depressionen bei Jugendlichen.

Forschungsziele und erwartete Bedeutung:

1. Es sollte die Wirksamkeit und Sicherheit der tiefen rTMS zur Behandlung von behandlungsresistenten jugendlichen Depressionen untersucht werden. Da es keine gut kontrollierten Studien zur rTMS zur Behandlung von Depressionen bei Jugendlichen gibt, hat die Möglichkeit, ein neues therapeutisches Instrument für diese schwere, lebensbedrohliche Krankheit zu evaluieren, einen immensen klinischen Wert. Da diese Technik auf sich entwickelnden neurowissenschaftlichen Erkenntnissen basiert, ist sie vielversprechend, um unser Verständnis von Depressionen bei Jugendlichen zu erweitern.
2. Bewertung einer möglichen pragmatischen EEG-Maßnahme zur Vorhersage und Überwachung des therapeutischen Ergebnisses. Da die Wirkung der tiefen rTMS auf das sich entwickelnde Gehirn depressiver Jugendlicher ein Potenzial für Therapie und Nebenwirkungen hat, ist eine frühzeitige Vorhersage der Wirkung entscheidend. Das Potenzial von Biomarkern zur Ergänzung klinischer und subjektiver Bewertungen ist von größter Bedeutung für die Personalisierung und objektive Überwachung der Therapie zur Behandlung von Depressionen bei Jugendlichen.

Methoden:

Probanden: Zweiundfünfzig Jugendliche (Alter: 14-18 Jahre), die an behandlungsresistenter Depression leiden, werden vom „Shalvata-Zentrum für psychische Gesundheit“ auf der Patientenstation und in ambulanten Einrichtungen rekrutiert. Die Berechnung der Stichprobengröße basierte auf der Effektgröße von 0,78, die in der Depressionsstudie bei Erwachsenen gefunden wurde[5]. Das Shalvata Mental Health Center bedient ein großes Einzugsgebiet, und die Forscher sind erfahren in der Rekrutierung depressiver jugendlicher Patienten für rTMS-Studien [20, 21, 33]. Die Teilnahme basiert auf folgenden Kriterien:

Geräte:

Deep TMS Die H-Spule von Brainsway und Deep TMS sind in Israel für den klinischen Einsatz zur Behandlung von Depressionen bei Erwachsenen zugelassen. Unser Zentrum hat jahrelange Erfahrung in Studien mit diesem System gesammelt [5, 16, 32, 37]. Tiefe TMS-Behandlungen werden von einem (vom Hersteller geschulten und zugelassenen) Techniker durchgeführt, der während des gesamten Verfahrens im Behandlungsraum bleibt. Darüber hinaus steht auf dem Krankenhausgelände ein Arzt in Rufbereitschaft zur Verfügung.

Zu Beginn der Studie wird die individuelle motorische Schwelle (MT) gemessen, indem die zugeordnete Spule über dem Handbereich des motorischen Kortex platziert wird. Die Patienten erhalten Stimulationen über den präfrontalen Kortex, 6 cm vor dem „Hot Spot“, um die Abduktoren im Handbereich zu stimulieren. Jede tiefe TMS-Behandlung wird wie folgt durchgeführt: Vor Beginn jeder Behandlung werden die Patienten angewiesen, Ohrstöpsel einzusetzen, um mögliche Beeinträchtigungen des Gehörs zu verringern. Zweimal pro Woche wird die MT gemessen, indem einzelne Stimulationen an den motorischen Kortex abgegeben werden. Die MT wird gemessen, indem die Intensität allmählich gesteigert wird. Dazu wird der Einzelimpulsmodus verwendet und alle 5 Sekunden ein Impuls angelegt, d. h. 0,2 Hertz. Die elektrische Aktivität im Abductor pollicis brevis wird dann mit Oberflächenelektroden aufgezeichnet. Die Schwelle ist definiert als die niedrigste Stimulationsintensität, die in 5 von 10 Studien motorisch evozierte Potentiale von mindestens 50 µV erzeugen kann. Nach der Definition der motorischen Schwelle wird die gleiche Intensität in den folgenden Behandlungen bis zur nächsten Schwellenuntersuchung verwendet. Die Spule wird 6 cm vor dem Hot Spot positioniert (nach klinischer Einschätzung des behandelnden Arztes könnte sich der Referenzpunkt um 5 cm vor dem Hot Spot verschieben) und eine dTMS-Sitzung wird bei 100 % der motorischen Schwelle durchgeführt. Aus Sicherheitsgründen senkten die Forscher die 120%-Schwelle, die bei erwachsenen depressiven Probanden verwendet wurde.

Während des Behandlungsversuchszeitraums erhalten alle Probanden die folgende TMS-Dosis: 18 Hz, bei 100 % RMT, 2 Sekunden Impulsfolge, 20 Sekunden Intervall zwischen den Zügen, 80 Züge, für insgesamt 57.600 Impulse über den gesamten Behandlungsverlauf. In der Placebo-Gruppe wird ein hochmodernes Scheinverfahren verwendet – die Spule ist so programmiert, dass sie das Geräusch und die lokale Empfindung erzeugt, jedoch ohne Aktivierung[38].

MindWave von NeuroSky LTD Dies ist ein einfaches und bewährtes EEG-System, das es uns ermöglicht, offline mit der Technologie von Brain Marc einen wertvollen Marker in Bezug auf Aufmerksamkeit zu produzieren[39]. Die Aufzeichnung wird von einem geschulten Techniker durchgeführt und birgt keine Gefahr und minimale Unannehmlichkeiten. Die Aufzeichnung erfolgt mit und ohne akustischen Oddball-Trigger, um sowohl Ruhezustands- als auch ereignisbezogene Aufzeichnungen zu haben. Die Auswertung dauert ca. 5 Minuten. Die Daten werden als anonyme Signale in eine gesicherte Cloud transportiert. Unsere Gruppe hat fruchtbare Erfahrungen mit der Arbeit mit diesem System bei depressiven Patienten gemacht[31].

Kognitive Bewertung:

Computerized Neuropsychological Battery (Penn CNP) Bei der Erforschung innovativer Behandlungsmethoden für jugendliche Depressionen sind kognitive und affektive Bewertungen äußerst wichtig. Depressionen haben Zustands- und Merkmalseffekte auf kognitive Fähigkeiten, einschließlich Aufmerksamkeit und Arbeitsgedächtnis [40, 41]. Da die mögliche Wirkung auf das Gedächtnis ein zentrales Anliegen bei der Verwendung der Elektrokrampftherapie ist, wird von einigen der Prototyp der Hirnstimulationstechniken zur Überwachung kognitiver Funktionen angesehen, insbesondere in einer Studie zur Hirnstimulation (TMS) bei Jugendlichen [42, 43]. Die webbasierte Computerized Neuropsychological Battery (Penn CNP) des Brain Behavior Laboratory an der University of Pennsylvania bietet eine Reihe von Sonden zur neuropsychologischen Funktionsweise des Menschen (www. penncnp.med.upenn.edu). Es wurde für die neuropsychologische Messung wichtiger kognitiver Domänen entwickelt. PennCNP hat uns die Erlaubnis erteilt, die WenCNP-Batterie zu verwenden, nachdem sichergestellt wurde, dass unsere Studie in Forschungseinrichtungen mit Unterstützung des IRB unter der Leitung von akkreditierten Mitgliedern der Forschungsfakultät oder Studenten durchgeführt wird. Das WebCNP wird über anklickbare Symbole auf Desktop- oder Laptop-Computern in einer festen Reihenfolge verwaltet. Eine Applescript®-Routine wird verwendet, um Teilnehmer-IDs und grundlegende demografische Informationen zu sammeln und die Tests in einer vorgeschriebenen Reihenfolge zu präsentieren. Der Testleiter liest Anweisungen für jeden Test und beobachtet, wie der Teilnehmer die Tests durchführt. Es ist erforderlich, die Tests in einer standardmäßigen Weise durchzuführen, die eine optimale Leistung fördert, ohne den Teilnehmer zu unterstützen. Der Testadministrator stellt einen Statuscode und Kommentare zur Gültigkeit der gesammelten Daten bereit. Die Ergebnisse werden mithilfe eines automatisierten Skripts in ein Datenrepository hochgeladen und mithilfe eines in der Programmiersprache Python geschriebenen Programms bewertet. Für jede Domäne werden Genauigkeit (Anzahl richtiger Antworten) und Geschwindigkeit (Reaktionszeit für richtige Antworten) berechnet. Die vollständige Batterieladung dauert ungefähr 1 Stunde. Jeder Test beginnt mit einem Übungsmodul, um das Verständnis der Anweisungen sicherzustellen. Die Aufgaben in der Batterie umfassen Folgendes: Motorischer Praxistest, The Penn Face Memory Test, Short Visual Object Learning Test, Short Penn Continuous Performance Task (CPT), Short Letter N-Back Task, Penn Facial Memory Test- Delayed, Memory Short Visual Object Learning Test - Delay, Penn Emotion Recognition Faces 40, The Penn Conditional Exclusion Test, The Penn Word Memory Test, Penn Emotion Discrimination Task, Short Penn Computerized Tapping Task, Penn Matrix Analysis Test, Penn Facial Age Discrimination, Variable Short Penn Line Orientierungstest (34).

Klinische Fragebögen:

Die Entwicklungs- und Wohlergehensbeurteilung (DAWBA). Ist ein häufig verwendetes strukturiertes Interview zur Verbesserung der diagnostischen Zuverlässigkeit [34].

CGI - Clinical Global Impression: CGI ist ein häufig verwendetes Instrument zur Beurteilung der Schwere der Depression des Patienten. Es verwendet 7 Stufen, die von normal bis schwer krank reichen[36]. Es ist wichtig zu beachten, dass dies eine natürlich, aber äußerst relevante Maßnahme ist, die in einigen der einflussreichsten Studien zur Behandlung von Depressionen bei Jugendlichen verwendet wird[3].

Bewertungsskala für Depressionen bei Kindern (CDRS) Ist eine gut validierte strukturierte Bewertung von Depressionen bei Jugendlichen unter Verwendung von Fragen, die für diese Altersgruppe relevant sind[35].

Schnelle Bestandsaufnahme der depressiven Symptomatik (QIDS-SR). Dies ist ein Selbstbericht, der häufig bei der Untersuchung und Überwachung von Depressionen in verschiedenen Altersgruppen verwendet wird[44].

Fragebogen zu Suizidgedanken (SIQ). Dieses Bewertungsinstrument hat sich bei der Bewertung und Überwachung der Schwere von Suizidgedanken als zuverlässig und valide erwiesen[45].

Der Bildschirm für Kinderangst und verwandte emotionale Störungen (SCARED). Dies ist ein kurzer und etablierter Fragebogen, der bei der Bewertung von Angst hilft, einem hochrelevanten Maß bei depressiven Jugendlichen [46].

Experimentelles Design:

Nach einer kurzen Präsentation und einem Screening werden berechtigte Patienten und ihre Erziehungsberechtigten eingeladen, das Einwilligungsverfahren abzuschließen.

Besuch 1-Vorbehandlungsbewertung:

Umfasst eine körperliche und psychiatrische Untersuchung, die mit dem DAWBA-Interview[34], dem CDRS[35] zur Bewertung des Schweregrads der Depression, dem Fragebogen zu Suizidgedanken (SIQ)[45] und dem CGI[36] abgeschlossen wird. Die Patienten füllen einen demografischen Fragebogen aus, QIDS [44], den Bildschirm für Angst vor Kindern und verwandte emotionale Störungen ANGST[46]. Darüber hinaus durchlaufen die Patienten eine kognitive Bewertung mit der Penn Web-Based Computerized Neurocognitive Battery (WebCNP)[47]. Bei diesem Besuch wird die erste EEG-Auswertung durchgeführt[31].

Nach dem Vorbehandlungsbesuch werden die Patienten blind randomisiert einem aktiven oder einem Scheinverfahren zugeteilt.

Visite 2-21 Bei Visite 2 wird die Behandlungsschwelle bestimmt. In den nächsten 4 Wochen erhalten die Patienten an jedem Werktag (5 Tage pro Woche) eine tägliche Behandlungssitzung (Schein- oder Aktivbehandlung). Vor und nach jeder Behandlung werden die Patienten nach Allgemeinzustand, Stimmung, Suizidgedanken und Nebenwirkungen der Behandlung befragt. Vor jedem Therapietag wird ein EEG-Monitoring durchgeführt.

Bei den Besuchen 2, 7, 12, 17 und 21 (dem ersten Besuch jeder Woche und der letzten Sitzung) füllen die Patienten die klinische Bewertung anhand der auf dem Bildschirm aufgeführten Fragebögen aus und wiederholen die EEG-Bewertung nach der Therapie.

Folgebesuche, Besuche 22-24:

Nach einer Woche (Besuch 22), einem Monat (Besuch 23) und zwei Monaten (Besuch 24) wiederholen die Patienten die ausführlichere Auswertung wie bei den wöchentlichen Besuchen. Bei Besuch 22 wird die auf dem Bildschirm durchgeführte kognitive Bewertung wiederholt.

Studiendauer Die erwartete Einschreibungsrate beträgt 2-3 pro Monat. Daher werden ungefähr 20 Monate benötigt, um 52 Probanden einzuschreiben. Die Protokolldauer für jedes Fach beträgt 4 Wochen, gefolgt von 8 Wochen für die 2 Nachsorgeuntersuchungen; daher wird die Gesamtstudiendauer einschließlich Datenverarbeitung voraussichtlich etwa 24 Monate betragen. Nach einer ethischen Beratung wurde entschieden, dass Patienten, die in der Scheingruppe waren, am Ende der Verblindung eine aktive Therapie erhalten können.

Überwachung der Probanden und Kriterien für den Austritt Während der gesamten Studie stehen die Probanden unter der direkten Überwachung des Hauptforschers. Jede Beeinträchtigung oder subjektive Störung wird sofort erfasst und darauf reagiert. Wenn Probanden nicht kooperativ sind, können sie von den Ermittlern zurückgezogen werden. Themen oder Eltern, die sich jederzeit zurückziehen möchten, könnten dies unbeschadet tun. Probanden, deren Zustand sich verschlechtert, ausgedrückt durch einen Anstieg um 15 % oder mehr in den klinischen Fragebögen während des Studienzeitraums ohne bekannten emotionalen Auslöser (wie z. B. eine familiäre oder romantische Krise), werden die Therapie abbrechen.

Probanden, die 16 oder mehr Behandlungen innerhalb von 6 Wochen abgeschlossen haben, werden als Probanden betrachtet, die den Studienpfad abgeschlossen haben.