Hodnocení H1-Coil TMS – dvojitě slepé placebem kontrolované studie u dospívajících pacientů trpících velkou depresí

Dospívající deprese je závažná porucha postihující 5–8 % dospívajících. Je to hlavní rizikový faktor sebevražd dospívajících – jeden ze 3 nejčastějších důvodů úmrtí v této věkové skupině. Nese s sebou těžké břemeno drsných komorbidit, jako je zneužívání návykových látek a problémy s chováním[1, 2].

Léčba první linie středně těžkého nebo těžkého onemocnění zahrnuje farmakoterapii inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), jako je fluoxetin, v kombinaci s psychoterapií. Přes léčbu kombinovanou intervencí však více než 30 % pacientů nedosáhne remise (definované jako minimální nebo žádné příznaky) [3]. U adolescentů existují určité důkazy, že jako druhá linie může být užitečný přechod na jiný SSRI kombinovaný s kognitivně behaviorální terapií (CBT) [4]. Neexistuje žádný důkaz o tom, co by mělo být třetí linií terapie. Očekává se, že včasný zásah v průběhu onemocnění ochrání před vážnými dlouhodobými následky[9], ale při léčbě deprese u adolescentů jsou naše terapeutické nástroje extrémně omezené[10].

Je nutné pokročit v našich intervencích založených na důkazech k léčbě rezistentní dospívající deprese.

Hypoaktivita v levém dorzolaterálním prefrontálním kortexu (DLPC) je klíčovým nálezem při zobrazování deprese v mozku[11]. Repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS) je terapeutický postup, při kterém se magnetická cívka, která generuje opakující se pulzující magnetická pole z rychle oscilujícího elektrického proudu, umístí na pokožku hlavy, aby vyvolala opakované elektrické proudy v mozku. Vysokofrekvenční rTMS způsobuje aktivaci postižených oblastí mozku a sítí. Toto je navrhovaný mechanismus antidepresivního účinku vysokofrekvenční rTMS na levý DLPC u deprese [12]. Nedávné pokroky v technologii vlastních cívek vedly k vývoji H cívek, které podporují stimulaci hlubších limbických struktur[13]. Vzhledem k hromadícím se znalostem o bezpečnosti a účinnosti u deprese dospělých jsou jak vlastní rTMS, tak "hluboké" H coil TMS schváleny (FDA a izraelské ministerstvo zdravotnictví) pro klinické (nejen výzkumné) použití [12, 14-16] . Ve velké multicentrické studii spirálky H1 k léčbě deprese dospělých byly zaznamenány minimální vedlejší účinky a byla hlášena velká velikost účinku 0,78, což posílilo příslib tohoto způsobu terapie [5].

Oblast mozkové stimulace a konkrétně TMS je založena na konceptu neuroplasticity, schopnosti opakovaných stimulací způsobit déle trvající neuronální změnu. V tomto ohledu je vyvíjející se mozek adolescentů obdobím příležitosti pro takové změny[17, 18] Dosud neexistují žádné randomizované placebem kontrolované studie o rTMS k léčbě dospívajících trpících depresí, ačkoli zprávy podporují bezpečnost rTMS při léčbě dospívajících. Nedávno se objevila zpráva o samoomezujících křečích u adolescenta léčeného hlubokou rTMS při 120% motorickém prahu, což posílilo nutnost dobře strukturovaných studií v této oblasti [23].

Studium biomarkerů je příslibem pro převedení neurovědeckých poznatků do klinické praxe deprese adolescentů[24]. Aby byl biomarker užitečný, musí být diskriminační (například mezi respondérem a non respondérem), aby odrážel patofyziologický proces, ale v neposlední řadě je důležité, aby byl dostupný pro použití[25, 26]. To vysvětluje rostoucí zájem o využití výsledků elektroencefalografie (EEG) ke studiu deprese a sledování průběhu terapie [27, 28]. Zobrazovací a elektrofyziologické studie podporují důležitost souhry mezi sítí pozornosti a výchozích sítí jako markeru průběhu onemocnění [29, 30]. V nedávné studii naše skupina spolupracovala na studii nové jednoduché EEG techniky, která pomocí opakovaných jednoduchých měření pozornosti EEG byla schopna predikovat léčebnou odpověď u heterogenní skupiny dospělých pacientů s depresí[31]. Tyto bezpečné a jednoduché markery nebyly nikdy studovány u deprese adolescentů.

Současný výzkum je randomizovaná dvojitě slepá, placebem kontrolovaná EEG monitorovaná studie hluboké rTMS léčby k léčbě deprese adolescentů.

Cíle výzkumu a očekávaný význam:

1. Studovat účinnost a bezpečnost hluboké rTMS k léčbě rezistentní dospívající deprese. Vzhledem k tomu, že neexistují žádné dobře kontrolované studie rTMS k léčbě deprese adolescentů, má možnost vyhodnotit nový terapeutický nástroj pro toto závažné, život ohrožující onemocnění nesmírnou klinickou hodnotu. Vzhledem k tomu, že tato technika je založena na vyvíjejících se neurovědeckých znalostech, je příslibem pro pokrok v našem chápání deprese dospívajících.
2. Vyhodnotit potenciální pragmatické měření EEG pro predikci a monitorování terapeutického výsledku. Vzhledem k tomu, že účinek hluboké rTMS na vyvíjející se mozek dospívajícího s depresí má potenciál jak pro terapii, tak pro vedlejší účinky, je rozhodující včasná predikce účinku. Potenciál mít biomarkery pro doplnění klinických a subjektivních hodnocení má prvořadý význam pro personalizaci a objektivní monitorování terapie k léčbě deprese u adolescentů.

Metody:

Subjekty: Padesát dva dospívajících (věk: 14-18 let) trpících depresí rezistentní na léčbu bude přijato z "Shalvata duševního zdravotního centra" na oddělení pacientů a ambulantních zařízeních. Výpočet velikosti vzorku byl založen na velikosti účinku 0,78 zjištěné ve studii deprese u dospělých[5]. Centrum duševního zdraví Shalvata slouží velké spádové oblasti a vyšetřovatelé mají zkušenosti s náborem dospívajících pacientů s depresí do studií rTMS [20, 21, 33]. Účast bude založena na následujících kritériích:

Zařízení:

Deep TMS Brainsway's H coil a deep TMS jsou registrovány v Izraeli pro klinické použití k léčbě deprese u dospělých. Naše centrum má letité zkušenosti se studiem tohoto systému[5, 16, 32, 37]. Hluboké TMS ošetření bude provádět technik (vyškolený a schválený výrobcem), který zůstane po celou dobu procedury v ošetřovně. V areálu nemocnice bude navíc k dispozici lékař.

Na začátku pokusu bude změřen individuální motorický práh (MT) umístěním přiřazené cívky nad oblast ruky motorického kortexu. Pacienti dostanou stimulaci přes prefrontální kortex, 6 cm anteriorně od „horkého místa“, pro stimulaci abductor policy brevis v oblasti ruky. Každé hluboké ošetření TMS bude probíhat následovně: Před zahájením každého ošetření budou pacienti instruováni, aby si vložili špunty do uší, aby se zmírnily případné nepříznivé účinky na sluch. Dvakrát týdně bude MT měřena dodáním jednotlivých stimulací do motorického kortexu. MT se měří postupným zvyšováním intenzity. To se provádí pomocí režimu jednoho pulzu a aplikováním jednoho pulzu každých 5 sekund, tj. 0,2 Hz. Elektrická aktivita v abductor pollicis brevis je poté zaznamenávána pomocí povrchových elektrod. Práh je definován jako nejnižší intenzita stimulace schopná produkovat motorické evokované potenciály alespoň 50 µV v 5 z 10 pokusů. Po definování motorického prahu bude stejná intenzita použita v následujících ošetřeních až do dalšího vyšetření prahu. Cívka bude umístěna 6 cm před aktivním bodem (podle klinického úsudku odpovědného lékaře, referenční bod se může posunout 5 dopředu od horkého bodu) a sezení dTMS bude provedeno při 100 % prahu motoru, z důvodu bezpečnosti výzkumníci snížili 120% práh používaný u dospělých depresivních subjektů.

Během zkušebního období léčby budou všichni jedinci dostávat následující dávku TMS: 18 Hz, při 100 % RMT, 2 sekundový sled pulzů, 20 sekundový interval mezi vlaky, 80 vlaků, celkem 57 600 pulzů během celého léčebného cyklu. Ve skupině s placebem bude použit nejmodernější simulovaný postup – cívka je naprogramována tak, aby produkovala hluk a místní vjem, ale bez aktivace[38].

MindWave společnosti NeuroSky LTD Jedná se o jednoduchý a schválený systém EEG, který nám umožňuje vyrábět off-line s technologií Brain marc hodnotný marker související s pozorností[39]. Záznam provede vyškolený technik a nepředstavuje žádné nebezpečí a minimální nepříjemnosti. Nahrávání se provádí s a bez akustické liché spouště, aby bylo možné mít záznamy v klidovém stavu i o událostech. Vyhodnocení trvá přibližně 5 minut. Data jsou přenášena jako anonymní signály do zabezpečeného cloudu. Naše skupina má bohaté zkušenosti s prací s tímto systémem u pacientů s depresí[31].

Kognitivní hodnocení:

Počítačová neuropsychologická baterie (Penn CNP) Při studiu inovativních způsobů léčby deprese adolescentů jsou kognitivní a afektivní hodnocení nesmírně důležitá. Deprese má vliv na stav a vlastnosti na kognitivní schopnosti včetně pozornosti a pracovní paměti[40, 41]. Vzhledem k tomu, že možný účinek na paměť je ústředním problémem při použití elektrokonvulzivní terapie, kterou někteří zvažují, prototyp technik mozkové stimulace monitorující kognitivní funkce, zejména ve studii stimulace mozku u adolescentů (TMS), je zásadní[42, 43]. Webová počítačová neuropsychologická baterie (Penn CNP) laboratoře Brain Behavior Laboratory na University of Pennsylvania nabízí řadu sond lidského neuropsychologického fungování (www. penncnp.med.upenn.edu). Byl navržen pro neuropsychologické měření hlavních kognitivních domén. Společnost PennCNP nám udělila povolení používat baterii WenCNP po ujištění, že naše studie probíhá ve výzkumných institucích s podporou IRB, pod vedením akreditovaných členů výzkumné fakulty nebo studentů. WebCNP se spravuje pomocí ikon na stolních nebo přenosných počítačích, na které lze kliknout, v pevném pořadí. Ke sběru ID účastníků a základních demografických informací ak prezentaci testů v předepsaném pořadí se používá rutina Applescript®. Správce testu čte pokyny pro každý test a sleduje, jak účastník testy provádí. Vyžaduje se administrace testů standardním způsobem podporujícím optimální výkon bez pomoci účastníkovi. Správce testu poskytuje stavový kód a komentáře týkající se platnosti shromážděných dat. Výsledky jsou nahrány do datového úložiště pomocí automatického skriptu a hodnoceny pomocí programu napsaného v programovacím jazyce Python. Pro každou doménu se počítá přesnost (počet správných odpovědí) a rychlost (doba odezvy na správné odpovědi). Úplné nabití baterie trvá přibližně 1 hodinu. Každý test začíná cvičným modulem, aby bylo zajištěno porozumění instrukcím. Mezi úkoly v baterii patří následující: Test motorické praxe, Pennův test paměti obličeje, test krátkého učení vizuálních objektů, krátký Pennův úkol nepřetržitého výkonu (CPT), úkol s krátkým písmenem N-back, Pennův test paměti obličeje – zpožděný, krátká paměť Test učení vizuálních objektů – zpoždění, Pennův test rozpoznávání emocí 40, Pennův test podmíněného vyloučení, Pennův test paměti slov, Pennův úkol na diskriminaci emocí, krátký Penn počítačový poklep, test Penn Matrix Analysis, Penn diskriminace podle věku obličeje, Variabilní krátká Penn Line Orientační test (34).

Klinické dotazníky:

Hodnocení rozvoje a pohody (DAWBA). Je běžně používaný strukturovaný rozhovor určený ke zlepšení diagnostické spolehlivosti [34].

CGI – Clinical Global Impression: CGI je běžně používaný nástroj pro hodnocení závažnosti pacientovy deprese. Využívá 7 úrovní, od normální až po těžce nemocnou[36]. Je důležité poznamenat, že se jedná o směr, ale mimořádně relevantní opatření používané v některých z nejvlivnějších studií o léčbě deprese u adolescentů[3].

Ratingová škála dětské deprese (CDRS) Je dobře ověřeným strukturovaným hodnocením deprese adolescentů pomocí otázek relevantních pro tuto věkovou skupinu[35].

Rychlý přehled symptomatologie deprese (QIDS-SR). Toto je self-report běžně používaný při studiu a sledování deprese v různých věkových skupinách[44].

Dotazník pro sebevražedné myšlenky (SIQ). Tento hodnotící nástroj prokázal spolehlivost a validitu při posuzování a monitorování závažnosti sebevražedných myšlenek[45].

Obrazovka pro dětskou úzkost a související emoční poruchy (SCARED). Toto je stručný a dobře zavedený dotazník, který pomáhá vyhodnotit úzkost, vysoce relevantní měřítko u depresivních adolescentů[46].

Experimentální design:

Po krátké prezentaci a screeningu budou způsobilí pacienti a jejich opatrovníci vyzváni k dokončení procesu informovaného souhlasu.

Návštěva 1-předběžné hodnocení:

Bude zahrnovat fyzické a psychiatrické vyšetření doplněné rozhovorem DAWBA[34], CDRS[35] k hodnocení závažnosti deprese, dotazníkem pro sebevražedné myšlenky (SIQ)[45] a CGI[36]. Pacienti vyplní demografický dotazník QIDS [44], screening dětské úzkosti a souvisejících emočních poruch SCARED[46]. Pacienti navíc projdou kognitivním hodnocením pomocí Penn Web-Based Computerized Neurocognitive Battery (WebCNP)[47]. Při této návštěvě bude provedeno první EEG hodnocení[31].

Po návštěvě před léčbou budou pacienti slepě randomizováni k aktivnímu nebo falešnému postupu.

Návštěva 2-21 Při návštěvě 2 bude stanovena prahová hodnota léčby. Po další 4 týdny budou pacienti absolvovat denní léčebné sezení (předstírané nebo aktivní) každý pracovní den (5 dní v týdnu). Před a po každé léčbě budou pacienti dotázáni na jejich celkový stav, náladu, sebevražedné myšlenky a vedlejší účinky léčby. Před každým dnem terapie bude provedeno monitorování EEG.

Při návštěvách 2, 7, 12, 17 a 21 (první návštěva každého týdne a poslední sezení) pacienti dokončí klinické hodnocení pomocí dotazníků podrobně popsaných na obrazovce a po terapii zopakují hodnocení EEG.

Následné návštěvy, návštěvy 22-24:

Po týdnu (návštěva 22), měsíci (návštěva 23) a dvou měsících (návštěva 24) pacienti zopakují podrobnější hodnocení jako u týdenních návštěv. Při návštěvě 22 se zopakuje kognitivní hodnocení provedené na obrazovce.

Délka studia Předpokládaná míra zápisu je 2-3 za měsíc. Na zápis 52 předmětů tedy bude potřeba přibližně 20 měsíců. Doba trvání protokolu pro každý subjekt je 4 týdny, po nichž následuje 8 týdnů pro 2 následné návštěvy; proto se očekává, že celková délka studie včetně zpracování dat bude přibližně 24 měsíců. Po etické konzultaci bylo rozhodnuto, že pacienti, kteří byli ve falešné skupině, na konci zaslepení budou moci dostávat aktivní terapii.

Monitorování subjektů a kritéria pro stažení Během celé studie budou subjekty pod přímým monitorováním hlavního zkoušejícího. Jakýkoli nepříznivý účinek nebo subjektivní porucha bude okamžitě zaznamenána a bude na ně reagovat. Pokud subjekty nespolupracují, mohou být vyšetřovateli staženi. Subjekty nebo rodiče, kteří chtějí kdykoli odstoupit, tak mohou učinit bez předsudků. Subjekty, jejichž stav se zhoršuje, jak je vyjádřeno 15% nebo více v klinických dotaznících během období studie bez známého emocionálního spouštěče (jako je rodinná nebo romantická krize), přeruší terapii.

Subjekt, který dokončil 16 ošetření nebo více během 6 týdnů, bude považován za subjekt, který dokončil studijní cestu.