Valutazione dello studio controllato con placebo in doppio cieco H1-Coil TMS in pazienti adolescenti affetti da depressione maggiore

La depressione adolescenziale è un disturbo grave che colpisce il 5-8% degli adolescenti. È un importante fattore di rischio per il suicidio adolescenziale, uno dei 3 motivi più comuni di morte in questa fascia di età. Porta con sé un pesante fardello di dure comorbilità come l'abuso di sostanze e problemi comportamentali [1, 2].

Il trattamento di prima linea della malattia moderata o grave comprende la farmacoterapia con inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) come la fluoxetina, in combinazione con la psicoterapia. Tuttavia, oltre il 30% dei pazienti non raggiunge la remissione (definita come sintomi minimi o assenti) nonostante il trattamento con un intervento combinato [3]. Negli adolescenti ci sono alcune prove che, come seconda linea, può essere utile il passaggio a un altro SSRI combinato con la terapia cognitivo comportamentale (CBT) [4]. Non ci sono prove di quella che dovrebbe essere la terza linea in terapia. Ci si aspetta che un intervento precoce nel corso di una malattia protegga dalle gravi sequele a lungo termine[9], ma nel trattamento della depressione adolescenziale i nostri strumenti terapeutici sono estremamente limitati[10].

È necessario far progredire i nostri interventi basati sull'evidenza per trattare la depressione adolescenziale resistente ai trattamenti.

L'ipoattività nella corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra (DLPC) è una scoperta chiave nell'imaging cerebrale della depressione[11]. La stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS) è una procedura terapeutica in cui una bobina magnetica che genera campi magnetici pulsatili ricorrenti da una corrente elettrica rapidamente oscillante viene posta sul cuoio capelluto, per indurre correnti elettriche ricorrenti nel cervello. La rTMS ad alta frequenza provoca l'attivazione delle regioni e delle reti cerebrali interessate. Questo è il meccanismo suggerito dell'effetto antidepressivo della rTMS ad alta frequenza sulla DLPC sinistra nella depressione[12]. I recenti progressi nella tecnologia delle bobine personalizzate hanno portato allo sviluppo di bobine H che supportano la stimolazione di strutture limbiche più profonde[13]. A causa delle conoscenze accumulate sulla sicurezza e l'efficacia nella depressione degli adulti, sia la rTMS personalizzata che la TMS con bobina H "profonda" sono approvate (FDA e ministero della salute israeliano), per uso clinico (non solo di ricerca) [12, 14-16] . In un ampio studio multicentrico sulla bobina H1 per il trattamento della depressione degli adulti sono stati riscontrati effetti collaterali minimi ed è stata riportata una dimensione dell'effetto di 0,78, rafforzando la promessa di questa modalità di terapia [5].

Il campo della stimolazione cerebrale e in particolare della TMS si basa sul concetto di neuroplasticità, la capacità di stimolazioni ripetute di provocare un cambiamento neuronale più duraturo. A questo proposito, il cervello in via di sviluppo dell'adolescente è un periodo di opportunità per tali cambiamenti [17, 18] Ad oggi, non ci sono studi randomizzati controllati con placebo sulla rTMS per il trattamento degli adolescenti che soffrono di depressione, sebbene i rapporti supportino la sicurezza della rTMS nel trattamento degli adolescenti. Recentemente, è stata segnalata una convulsione autolimitata in un adolescente trattato con rTMS profonda al 120% della soglia motoria, rafforzando la necessità di studi ben strutturati nel campo[23].

Lo studio dei biomarcatori promette di tradurre le conoscenze neuroscientifiche nella pratica clinica della depressione adolescenziale[24]. Per essere utile un biomarcatore deve essere discriminante (tra responder vs non responder per esempio), per riflettere un processo fisiopatologico, ma ultimo e non meno importante è importante che sia accessibile per l'uso[25, 26]. Questo spiega l'interesse crescente nell'utilizzo dei risultati dell'elettroencefalografia (EEG) per studiare la depressione e monitorare il corso della terapia[27, 28]. Studi di imaging ed elettrofisiologici supportano l'importanza dell'interazione tra le reti attenzionali e predefinite come marker del decorso della malattia[29, 30]. In un recente studio il nostro gruppo ha collaborato allo studio di una nuova tecnica EEG semplice, che utilizzando semplici misure ripetute di EEG attenzionale è stata in grado di predire la risposta al trattamento in un gruppo eterogeneo di pazienti adulti depressi[31]. Questi marcatori sicuri e semplici non sono mai stati studiati nella depressione adolescenziale.

La presente ricerca è uno studio monitorato EEG randomizzato in doppio cieco controllato con placebo sul trattamento rTMS profondo per il trattamento della depressione adolescenziale.

Obiettivi della ricerca e significato atteso:

1. Studiare l'efficacia e la sicurezza della rTMS profonda per il trattamento della depressione adolescenziale resistente ai trattamenti. Poiché non esistono studi ben controllati sulla rTMS per il trattamento della depressione adolescenziale, la possibilità di valutare un nuovo strumento terapeutico per questa grave malattia potenzialmente letale ha un immenso valore clinico. Poiché questa tecnica si basa sull'evoluzione delle conoscenze neuroscientifiche, è promettente per far progredire la nostra comprensione della depressione adolescenziale.
2. Valutare una potenziale misura EEG pragmatica per prevedere e monitorare l'esito terapeutico. Poiché l'effetto della rTMS profonda sul cervello in via di sviluppo dell'adolescente depresso ha un potenziale sia per la terapia che per gli effetti collaterali, la previsione precoce dell'effetto è cruciale. Il potenziale di disporre di biomarcatori per integrare le valutazioni cliniche e soggettive è di fondamentale importanza per personalizzare e monitorare oggettivamente la terapia per il trattamento della depressione adolescenziale.

Metodi:

Soggetti: Cinquantadue adolescenti (età: 14-18 anni) affetti da depressione resistente al trattamento saranno reclutati dal "Centro di salute mentale Shalvata" nel reparto dei pazienti e nelle strutture ambulatoriali. Il calcolo della dimensione del campione si è basato sulla dimensione dell'effetto di 0,78 trovata nello studio sulla depressione degli adulti[5]. Il Shalvata Mental Health Center serve un vasto bacino di utenza e gli investigatori hanno esperienza nel reclutare pazienti adolescenti depressi per gli studi rTMS [20, 21, 33]. La partecipazione avverrà in base ai seguenti criteri:

Dispositivi:

La bobina H di Deep TMS Brainsway e Deep TMS sono registrati in Israele per l'uso clinico per il trattamento della depressione negli adulti. Il nostro centro ha maturato anni di esperienza negli studi con questo sistema[5, 16, 32, 37]. I trattamenti TMS profondi saranno eseguiti da un tecnico (addestrato e approvato dal produttore) che rimarrà nella sala di trattamento durante l'intera procedura. Inoltre, un medico sarà disponibile su chiamata all'interno del perimetro dell'ospedale.

All'inizio della prova verrà misurata la soglia motoria individuale (MT) posizionando la bobina assegnata sopra l'area della mano della corteccia motoria. I pazienti riceveranno stimolazioni sulla corteccia prefrontale, 6 cm anteriormente al "punto caldo" per la stimolazione delle politiche abductor brevis nell'area della mano. Ogni trattamento TMS profondo sarà condotto come segue: Prima di iniziare ogni trattamento, ai pazienti verrà chiesto di inserire tappi per le orecchie per ridurre ogni possibile effetto negativo sull'udito. Due volte alla settimana, la MT sarà misurata erogando singole stimolazioni alla corteccia motoria. La MT viene misurata aumentando gradualmente l'intensità. Questo viene fatto utilizzando la modalità a impulso singolo e applicando un impulso ogni 5 secondi, ovvero 0,2 Hertz. L'attività elettrica in abductor pollicis brevis viene quindi registrata utilizzando elettrodi di superficie. La soglia è definita come la più bassa intensità di stimolazione in grado di produrre potenziali evocati motori di almeno 50µV in 5 prove su 10. Dopo aver definito la soglia motoria, la stessa intensità verrà utilizzata nei successivi trattamenti fino al successivo esame della soglia. La bobina sarà posizionata 6 cm anteriormente all'hot spot (secondo il giudizio clinico del medico responsabile, il punto di riferimento potrebbe spostarsi di 5 cm anteriormente all'hot spot) e verrà eseguita una sessione dTMS al 100% della soglia motoria, per motivi di sicurezza i ricercatori hanno abbassato la soglia del 120% utilizzata con soggetti adulti depressi.

Durante il periodo di prova del trattamento, tutti i soggetti riceveranno la seguente dose di TMS: 18 Hz, al 100% RMT, treno di impulsi di 2 secondi, intervallo inter-treno di 20 secondi, 80 treni, per un totale di 57.600 impulsi nel corso del trattamento completo. Nel gruppo placebo verrà utilizzata una procedura fittizia all'avanguardia: la bobina è programmata per produrre il rumore e la sensazione locale ma senza attivazione[38].

MindWave di NeuroSky LTD Si tratta di un sistema EEG semplice ed approvato, che ci permette di produrre off line con la tecnologia di Brain marc un prezioso marker relativo all'attenzione[39]. La registrazione sarà eseguita da un tecnico qualificato e non comporta alcun pericolo e minimo disagio. La registrazione viene eseguita con e senza un trigger acustico stravagante, in modo da avere sia registrazioni sullo stato di riposo che relative agli eventi. La valutazione dura circa 5 minuti. I dati vengono trasportati come segnali anonimi a un cloud protetto. Il nostro gruppo ha avuto una fruttuosa esperienza nel lavorare con questo sistema con pazienti depressi[31].

Valutazione cognitiva:

Batteria Neuropsicologica Computerizzata (Penn CNP) Nello studio di trattamenti innovativi per la depressione adolescenziale le valutazioni cognitive e affettive sono estremamente importanti. La depressione ha effetti di stato e di tratto sulle capacità cognitive, tra cui l'attenzione e la memoria di lavoro[40, 41]. Poiché il possibile effetto sulla memoria è una preoccupazione centrale con l'uso della terapia elettroconvulsiva considerata da alcuni il prototipo delle tecniche di stimolazione cerebrale, il monitoraggio delle funzioni cognitive, specialmente in uno studio di stimolazione cerebrale adolescenziale (TMS), è cruciale[42, 43]. La batteria neuropsicologica computerizzata basata sul web (Penn CNP) del Brain Behavior Laboratory dell'Università della Pennsylvania offre una gamma di sonde sul funzionamento neuropsicologico umano (www. penncnp.med.upenn.edu). È stato progettato per la misurazione neuropsicologica dei principali domini cognitivi. PennCNP ci ha concesso il permesso di utilizzare la batteria WenCNP dopo aver assicurato che il nostro studio si svolge in istituti di ricerca con il supporto dell'IRB, sotto la direzione di docenti o studenti di ricerca accreditati. Il WebCNP viene amministrato utilizzando icone cliccabili su computer desktop o laptop, in un ordine fisso. Viene utilizzata una routine Applescript® per raccogliere gli ID dei partecipanti e le informazioni demografiche di base e per presentare i test in un ordine prestabilito. L'amministratore del test legge le istruzioni per ogni test e osserva mentre il partecipante esegue i test. È necessario amministrare i test in modo standard per favorire prestazioni ottimali senza aiutare il partecipante. L'amministratore del test fornisce un codice di stato e commenti relativi alla validità dei dati raccolti. I risultati vengono caricati in un repository di dati utilizzando uno script automatizzato e valutati utilizzando un programma scritto nel linguaggio di programmazione Python. Per ogni dominio, vengono calcolate l'accuratezza (numero di risposte corrette) e la velocità (tempo di risposta per le risposte corrette). Il completamento completo della batteria richiede circa 1 ora. Ogni test inizia con un modulo pratico, per assicurare la comprensione delle istruzioni. I compiti nella batteria includono quanto segue: Motor Praxis Test, The Penn Face Memory Test, Short Visual Object Learning Test, Short Penn Continuous Performance Task (CPT), Short Letter N-Back Task, Penn Facial Memory Test- Delayed, Memory Short Test di apprendimento degli oggetti visivi - Ritardo, Penn Emotion Recognition Faces 40, The Penn Conditional Exclusion Test, The Penn Word Memory Test, Penn Emotion Discrimination Task, Penn Short Computerized Tapping Task, Penn Matrix Analysis Test, Penn Facial Age discrimination, Variable Short Penn Line Test di orientamento (34).

Questionari clinici:

La valutazione dello sviluppo e del benessere (DAWBA). È un'intervista strutturata comunemente usata intesa a migliorare l'affidabilità diagnostica [34].

CGI - Clinical Global Impression: CGI è uno strumento comunemente usato per valutare la gravità della depressione del paziente. Utilizza 7 livelli, che vanno da normale a gravemente malato[36]. È importante notare che questa è una misura naturale ma estremamente rilevante utilizzata in alcuni degli studi più influenti sul trattamento della depressione adolescenziale[3].

Scala di valutazione della depressione infantile (CDRS) È una valutazione strutturata ben validata della depressione adolescenziale, utilizzando domande pertinenti a questa fascia di età[35].

Inventario rapido della sintomatologia depressiva (QIDS-SR). Questo è un self-report comunemente usato per studiare e monitorare la depressione in diversi gruppi di età[44].

Questionario di ideazione suicidaria (SIQ). Questo strumento di valutazione ha mostrato affidabilità e validità nel valutare e monitorare la gravità dell'ideazione suicidaria[45].

Lo schermo per l'ansia infantile e i relativi disturbi emotivi (SCARED). Questo è un questionario breve e consolidato che aiuta a valutare l'ansia, misura molto rilevante negli adolescenti depressi[46].

Design sperimentale:

Dopo una breve presentazione e screening, i pazienti idonei e i loro tutori saranno invitati a completare il processo di consenso informato.

Visita 1-valutazione pretrattamento:

Comprenderà una valutazione fisica e psichiatrica completata con l'intervista DAWBA[34], il CDRS[35] per valutare la gravità della depressione, il questionario sull'ideazione suicidaria (SIQ)[45] e il CGI[36]. I pazienti completeranno un questionario demografico, QIDS [44], lo schermo per l'ansia infantile e i relativi disturbi emotivi SCARED [46]. Inoltre, i pazienti saranno sottoposti a una valutazione cognitiva utilizzando la Penn Web-Based Computerized Neurocognitive Battery (WebCNP)[47]. In questa visita verrà eseguita la prima valutazione EEG[31].

Dopo la visita di pretrattamento i pazienti saranno randomizzati alla cieca alla procedura attiva o fittizia.

Visita 2-21 Alla visita 2 verrà determinata la soglia di trattamento. Per le prossime 4 settimane i pazienti avranno una sessione di trattamento giornaliera (fittizia o attiva) ogni giorno lavorativo (5 giorni a settimana). Prima e dopo ogni trattamento ai pazienti verrà chiesto informazioni sulle loro condizioni generali, umore, pensieri suicidari ed effetti collaterali del trattamento. Prima di ogni giorno di terapia verrà eseguito un monitoraggio EEG.

Alle visite 2, 7, 12, 17 e 21 (la prima visita di ogni settimana e l'ultima sessione), i pazienti completeranno la valutazione clinica utilizzando i questionari dettagliati nella schermata e ripeteranno la valutazione EEG dopo la terapia.

Visite di follow-up, visite 22-24:

Dopo una settimana (visita 22), un mese (visita 23) e due mesi (visita 24) i pazienti ripeteranno la valutazione più dettagliata come nelle visite settimanali. Alla visita 22 verrà ripetuta la valutazione conoscitiva effettuata sullo schermo.

Durata dello studio Il tasso di iscrizione previsto è di 2-3 al mese. Saranno quindi necessari circa 20 mesi per arruolare 52 soggetti. La durata del protocollo per ciascun soggetto è di 4 settimane, seguite da 8 settimane per le 2 visite di follow-up; pertanto la durata totale dello studio, inclusa l'elaborazione dei dati, dovrebbe essere di circa 24 mesi. Dopo un consulto etico si è deciso che i pazienti che erano nel gruppo sham, al termine del blinding potranno ricevere la terapia attiva.

Monitoraggio dei soggetti e criteri per il ritiro Durante l'intero studio, i soggetti saranno sotto il monitoraggio diretto del ricercatore principale. Qualsiasi effetto negativo o disturbo soggettivo verrà immediatamente registrato e verrà data risposta. Se i soggetti non collaborano, possono essere ritirati dagli investigatori. I soggetti oi genitori che volessero ritirarsi in qualsiasi momento potranno farlo senza pregiudizio. I soggetti le cui condizioni si stanno deteriorando come espresso da un aumento del 15% o più nei questionari clinici durante il periodo di studio senza trigger emotivo noto (come una crisi familiare o romantica) interromperanno la terapia.

Il soggetto che ha completato 16 o più trattamenti, entro 6 settimane, sarà considerato un soggetto che ha completato il percorso di studio.