Ocena badania H1-Coil TMS z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo u nastoletnich pacjentów cierpiących na dużą depresję

Depresja młodzieńcza jest poważnym zaburzeniem, które dotyka 5-8% nastolatków. Jest to główny czynnik ryzyka samobójstwa młodzieży – jedna z 3 najczęstszych przyczyn śmierci w tej grupie wiekowej. Niesie ze sobą ciężkie choroby współistniejące, takie jak nadużywanie substancji i problemy behawioralne [1, 2].

Leczenie pierwszego rzutu umiarkowanej lub ciężkiej choroby obejmuje farmakoterapię inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), takimi jak fluoksetyna, w połączeniu z psychoterapią. Jednak ponad 30% pacjentów nie osiąga remisji (określanej jako minimalna lub brak objawów) pomimo leczenia interwencją skojarzoną [3]. Istnieją pewne dowody na to, że u nastolatków przydatne może być przejście na inny SSRI w połączeniu z terapią poznawczo-behawioralną (CBT) jako drugiej linii leczenia [4]. Nie ma dowodów na to, co powinno być trzecią linią terapii. Oczekuje się, że wczesna interwencja w przebiegu choroby uchroni przed poważnymi długoterminowymi następstwami[9], jednak w leczeniu depresji młodzieńczej nasze narzędzia terapeutyczne są bardzo ograniczone[10].

Istnieje konieczność ulepszenia naszych interwencji opartych na dowodach w leczeniu opornej na leczenie depresji młodzieńczej.

Hipoaktywność w lewej grzbietowo-bocznej korze przedczołowej (DLPC) jest kluczowym odkryciem w obrazowaniu mózgu depresji [11]. Powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (rTMS) to procedura terapeutyczna, w której cewka magnetyczna generująca powtarzające się pulsacyjne pola magnetyczne z szybko oscylującego prądu elektrycznego jest umieszczana na skórze głowy w celu indukowania powtarzających się prądów elektrycznych w mózgu. RTMS o wysokiej częstotliwości powoduje aktywację dotkniętych regionów i sieci mózgu. Jest to sugerowany mechanizm przeciwdepresyjnego działania rTMS o wysokiej częstotliwości na lewy DLPC w depresji [12]. Ostatnie postępy w technologii niestandardowych cewek doprowadziły do ​​opracowania cewek H, które wspierają stymulację głębszych struktur limbicznych [13]. Ze względu na gromadzącą się wiedzę na temat bezpieczeństwa i skuteczności w depresji u dorosłych, zarówno niestandardowy rTMS, jak i „głęboka” cewka H TMS są zatwierdzone (FDA i izraelskie ministerstwo zdrowia) do użytku klinicznego (nie tylko badawczego) [12, 14-16] . W dużym wieloośrodkowym badaniu dotyczącym cewki H1 w leczeniu depresji dorosłych stwierdzono minimalne skutki uboczne i zgłoszono dużą wielkość efektu wynoszącą 0,78, co wzmacnia obietnicę tego trybu terapii [5].

Dziedzina stymulacji mózgu, a konkretnie TMS opiera się na koncepcji neuroplastyczności, czyli zdolności powtarzanych stymulacji do wywoływania trwalszych zmian neuronalnych. Pod tym względem rozwój mózgu nastolatka jest okresem szansy na takie zmiany[17, 18]. Do chwili obecnej nie ma randomizowanych badań kontrolowanych placebo nad rTMS w leczeniu młodzieży cierpiącej na depresję, chociaż doniesienia potwierdzają bezpieczeństwo stosowania rTMS w leczeniu młodzieży. Niedawno pojawił się raport o samoograniczających się drgawkach u nastolatka leczonego głębokim rTMS przy 120% progu motorycznym, co wzmacnia konieczność dobrze ustrukturyzowanych badań w terenie [23].

Badanie biomarkerów daje nadzieję na przełożenie wiedzy z neuronauki na praktykę kliniczną depresji młodzieńczej[24]. Aby biomarker był użyteczny, musi umożliwiać rozróżnienie (na przykład między osobami reagującymi i niereagującymi), odzwierciedlać proces patofizjologiczny, ale co nie mniej ważne, ważne jest, aby był dostępny do użytku [25, 26]. Wyjaśnia to rosnące zainteresowanie wykorzystaniem wyników elektroencefalografii (EEG) do badania depresji i monitorowania przebiegu terapii [27, 28]. Badania obrazowe i elektrofizjologiczne potwierdzają znaczenie interakcji między sieciami uwagi i domyślnymi jako markera przebiegu choroby [29, 30]. W niedawnym badaniu nasza grupa współpracowała przy badaniu nowej prostej techniki EEG, która za pomocą powtarzanych prostych, uważnych pomiarów EEG była w stanie przewidzieć odpowiedź na leczenie w heterogenicznej grupie dorosłych pacjentów z depresją [31]. Te bezpieczne i proste markery nigdy nie były badane w przypadku depresji u nastolatków.

Niniejsze badanie jest randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo, monitorowanym badaniem EEG dotyczącym głębokiego leczenia rTMS w leczeniu depresji u nastolatków.

Cele badawcze i oczekiwane znaczenie:

1. Zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa głębokiego rTMS w leczeniu opornej na leczenie depresji młodzieńczej. Ponieważ nie ma dobrze kontrolowanych badań rTMS w leczeniu depresji młodzieńczej, możliwość oceny nowego narzędzia terapeutycznego dla tej ciężkiej, zagrażającej życiu choroby ma ogromną wartość kliniczną. Ponieważ ta technika opiera się na ewoluującym zrozumieniu neuronauki, obiecuje pogłębienie naszej wiedzy na temat depresji u nastolatków.
2. Ocena potencjalnego pragmatycznego pomiaru EEG w celu przewidywania i monitorowania wyników leczenia. Ponieważ wpływ głębokiego rTMS na rozwijający się mózg nastolatka z depresją ma potencjał zarówno terapii, jak i skutków ubocznych, kluczowe znaczenie ma wczesne przewidywanie efektu. Potencjał posiadania biomarkerów uzupełniających kliniczne i subiektywne oceny ma ogromne znaczenie dla personalizacji, obiektywnego monitorowania terapii w leczeniu depresji u nastolatków.

Metody:

Osoby badane: Pięćdziesięciu dwóch nastolatków (w wieku 14-18 lat) cierpiących na depresję oporną na leczenie zostanie zwerbowanych z „centrum zdrowia psychicznego Shalvata” na oddziale dla pacjentów iw placówkach ambulatoryjnych. Obliczenia wielkości próby oparto na wielkości efektu 0,78 stwierdzonej w badaniu depresji u dorosłych[5]. Centrum Zdrowia Psychicznego Shalvata obsługuje duży obszar, a badacze mają doświadczenie w rekrutacji nastoletnich pacjentów z depresją do badań rTMS [20, 21, 33]. Udział będzie oparty na następujących kryteriach:

Urządzenia:

Głęboka TMS Cewka H Brainswaya i głęboka TMS są zarejestrowane w Izraelu do użytku klinicznego w leczeniu depresji u dorosłych. Nasz ośrodek ma wieloletnie doświadczenie w badaniach tym systemem [5, 16, 32, 37]. Zabiegi Deep TMS będą przeprowadzane przez technika (przeszkolonego i zatwierdzonego przez producenta), który przez cały czas trwania zabiegu pozostanie na sali zabiegowej. Ponadto na terenie szpitala dyżurować będzie lekarz.

Na początku próby zostanie zmierzony indywidualny próg ruchowy (MT) poprzez umieszczenie przypisanej cewki powyżej obszaru dłoni kory ruchowej. Pacjenci otrzymają stymulację nad korą przedczołową, 6 cm przed „gorącym punktem” w celu stymulacji krótkiej polityki odwodziciela w obszarze dłoni. Każdy zabieg głębokiego TMS będzie przebiegał w następujący sposób: Przed rozpoczęciem każdego zabiegu pacjent zostanie poinstruowany, aby włożyć zatyczki do uszu, aby zmniejszyć ewentualny niekorzystny wpływ na słuch. Dwa razy w tygodniu MT będzie mierzona poprzez dostarczanie pojedynczych stymulacji do kory ruchowej. MT mierzy się poprzez stopniowe zwiększanie intensywności. Odbywa się to za pomocą trybu pojedynczego impulsu i podawania jednego impulsu co 5 sekund, tj. 0,2 Hz. Następnie rejestruje się aktywność elektryczną mięśnia odwodzącego pollicis brevis za pomocą elektrod powierzchniowych. Próg definiuje się jako najniższą intensywność stymulacji, zdolną do wytworzenia motorycznych potencjałów wywołanych o wartości co najmniej 50 µV w 5 z 10 prób. Po zdefiniowaniu progu motorycznego ta sama intensywność będzie stosowana w kolejnych zabiegach aż do następnego badania progu. Cewka zostanie umieszczona 6 cm przed gorącym punktem (zgodnie z oceną kliniczną lekarza prowadzącego, punkt odniesienia może przesunąć się 5 do przodu od gorącego punktu), a sesja dTMS zostanie przeprowadzona przy 100% progu motorycznego, dla bezpieczeństwa badacze obniżyli próg 120% stosowany w przypadku dorosłych pacjentów z depresją.

Podczas okresu próbnego leczenia wszyscy pacjenci otrzymają następującą dawkę TMS: 18 Hz, przy 100% RMT, 2-sekundowy ciąg impulsów, 20-sekundowa przerwa między pociągami, 80 ciągów, łącznie 57 600 impulsów w całym cyklu leczenia. W grupie placebo zostanie zastosowana najnowocześniejsza procedura pozorowana – cewka jest zaprogramowana tak, aby generować szum i miejscowe odczucie, ale bez aktywacji[38].

MindWave firmy NeuroSky LTD Jest to prosty i zatwierdzony system EEG, który umożliwia nam wytwarzanie poza linią technologii Brain marc cennego markera związanego z uwagą[39]. Nagrywanie będzie wykonywane przez przeszkolonego technika i nie wiąże się z żadnym niebezpieczeństwem oraz minimalnymi niedogodnościami. Nagrywanie odbywa się z wyzwalaczem akustycznym i bez niego, aby mieć zarówno nagrania stanu spoczynku, jak i nagrania związane ze zdarzeniami. Ocena trwa około 5 minut. Dane są przesyłane jako anonimowe sygnały do ​​zabezpieczonej chmury. Nasza grupa ma owocne doświadczenie w pracy z tym systemem z pacjentami z depresją [31].

Ocena poznawcza:

Skomputeryzowana bateria neuropsychologiczna (Penn CNP) W badaniach nad innowacyjnymi metodami leczenia depresji młodzieńczej ocena funkcji poznawczych i afektywnych jest niezwykle ważna. Depresja ma wpływ stanu i cechy na zdolności poznawcze, w tym uwagę i pamięć roboczą [40, 41]. Ponieważ możliwy wpływ na pamięć jest głównym problemem przy stosowaniu terapii elektrowstrząsowej, rozważanej przez niektórych, kluczowe znaczenie ma prototyp technik stymulacji mózgu, monitorujący funkcje poznawcze, zwłaszcza w badaniu stymulacji mózgu młodzieży (TMS) [42, 43]. Internetowa Computerized Neuropsychological Battery (Penn CNP) Laboratorium Zachowania Mózgu na Uniwersytecie w Pensylwanii oferuje szereg sond dotyczących funkcjonowania neuropsychologicznego człowieka (www. penncnp.med.upenn.edu). Został zaprojektowany do neuropsychologicznego pomiaru głównych domen poznawczych. PennCNP udzielił nam pozwolenia na użycie baterii WenCNP po upewnieniu się, że nasze badanie odbywa się w instytucjach badawczych wspieranych przez IRB, pod kierunkiem akredytowanych członków wydziału badawczego lub studentów. WebCNP jest administrowany za pomocą klikalnych ikon na komputerach stacjonarnych lub laptopach, w ustalonej kolejności. Procedura Applescript® służy do zbierania identyfikatorów uczestników i podstawowych informacji demograficznych oraz do przedstawiania testów w ustalonej kolejności. Administrator testu czyta instrukcje do każdego testu i obserwuje, jak uczestnik wykonuje testy. Wymagane jest administrowanie testami w standardowy sposób, aby zapewnić optymalną wydajność bez pomocy uczestnika. Administrator testu udostępnia kod statusu oraz uwagi dotyczące aktualności zebranych danych. Wyniki są przesyłane do repozytorium danych za pomocą zautomatyzowanego skryptu i oceniane za pomocą programu napisanego w języku programowania Python. Dla każdej domeny obliczana jest dokładność (liczba poprawnych odpowiedzi) i szybkość (czas odpowiedzi dla poprawnych odpowiedzi). Pełne naładowanie akumulatora trwa około 1 godziny. Każdy test rozpoczyna się od modułu praktycznego, aby zapewnić zrozumienie instrukcji. Zadania w baterii obejmują: Test Motor Praxis, Test pamięci twarzy Penn, Krótki test uczenia się obiektów wizualnych, Krótkie zadanie ciągłej wydajności Penn (CPT), Krótkie zadanie N-Back, Test pamięci twarzy Penn - opóźniony, Pamięć krótka Test uczenia się obiektów wizualnych - opóźnienie, twarze rozpoznawania emocji Penn 40, test wykluczenia warunkowego Penn, test pamięci słów Penn, zadanie dyskryminacji emocji Penn, zadanie komputerowego stukania Penn, test analizy macierzy Penn, dyskryminacja wieku twarzy Penn, zmienna krótka linia Penn Test orientacji (34).

Kwestionariusze kliniczne:

Ocena rozwoju i dobrostanu (DAWBA). Jest powszechnie stosowanym ustrukturyzowanym wywiadem mającym na celu poprawę wiarygodności diagnostycznej [34].

CGI - Clinical Global Impression: CGI jest powszechnie używanym narzędziem do oceny nasilenia depresji pacjenta. Wykorzystuje 7 poziomów, od normalnego do ciężko chorego[36]. Należy zauważyć, że jest to oczywisty, ale niezwykle istotny środek stosowany w niektórych z najbardziej wpływowych badań dotyczących leczenia depresji u młodzieży[3].

Skala oceny depresji u dzieci (CDRS) Jest to dobrze zwalidowana, ustrukturyzowana ocena depresji u nastolatków, wykorzystująca pytania właściwe dla tej grupy wiekowej[35].

Szybki spis objawów depresyjnych (QIDS-SR). Jest to samoopis powszechnie stosowany w badaniu i monitorowaniu depresji w różnych grupach wiekowych[44].

Kwestionariusz myśli samobójczych (SIQ). To narzędzie oceny wykazało niezawodność i trafność w ocenie i monitorowaniu nasilenia myśli samobójczych [45].

Ekran lęku dziecka i powiązanych zaburzeń emocjonalnych (SCARED). Jest to krótki i dobrze ugruntowany kwestionariusz, który pomaga ocenić lęk, bardzo istotną miarę u nastolatków z depresją [46].

Eksperymentalny projekt:

Po krótkiej prezentacji i badaniu kwalifikującym pacjentów i ich opiekunów zostanie zaproszona do wypełnienia procesu świadomej zgody.

Wizyta 1-ocena przed leczeniem:

Będzie obejmował ocenę fizyczną i psychiatryczną uzupełnioną wywiadem DAWBA[34], CDRS[35] do oceny nasilenia depresji, kwestionariusz myśli samobójczych (SIQ)[45] i CGI[36]. Pacjenci będą wypełniać kwestionariusz demograficzny, QIDS [44], przesiewowy pod kątem lęku dziecięcego i powiązanych zaburzeń emocjonalnych SCARED [46]. Ponadto pacjenci zostaną poddani ocenie funkcji poznawczych przy użyciu komputerowej baterii neurokognitywnej opartej na sieci Penn (WebCNP)[47]. Podczas tej wizyty zostanie przeprowadzona pierwsza ocena EEG[31].

Po wizycie wstępnej pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy aktywnej lub pozorowanej.

Wizyta 2-21 Na wizycie 2 zostanie ustalony próg leczenia. Przez następne 4 tygodnie pacjenci będą mieli codzienną sesję leczenia (pozorowaną lub aktywną) w każdy dzień roboczy (5 dni w tygodniu). Przed i po każdym zabiegu pacjenci będą pytani o ich stan ogólny, nastrój, myśli samobójcze oraz skutki uboczne zabiegu. Przed każdym dniem terapii wykonywane będzie badanie EEG.

Na wizytach 2, 7, 12, 17 i 21 (pierwsza wizyta w każdym tygodniu i ostatnia sesja) pacjenci wypełnią ocenę kliniczną za pomocą kwestionariuszy wyszczególnionych na ekranie i powtórzą ocenę EEG po terapii.

Wizyty kontrolne, wizyty 22-24:

Po tygodniu (wizyta 22), miesiącu (wizyta 23) i dwóch miesiącach (wizyta 24) pacjenci powtórzą bardziej szczegółową ocenę jak na wizytach tygodniowych. Podczas wizyty 22 powtórzona zostanie ocena poznawcza dokonana na ekranie.

Czas trwania nauki Przewidywana stopa zapisów to 2-3 miesięcznie. W związku z tym potrzeba około 20 miesięcy na zarejestrowanie 52 osób. Czas trwania protokołu dla każdego pacjenta wynosi 4 tygodnie, a następnie 8 tygodni na 2 wizyty kontrolne; w związku z tym oczekuje się, że całkowity czas trwania badania, w tym przetwarzanie danych, wyniesie około 24 miesięcy. Po konsultacji etycznej zdecydowano, że pacjenci, którzy byli w grupie pozorowanej, po zakończeniu zaślepienia będą mogli przejść aktywną terapię.

Monitorowanie uczestników i kryteria wycofania Podczas całego badania uczestnicy będą pod bezpośrednim nadzorem głównego badacza. Wszelkie niepożądane skutki lub subiektywne zaburzenia zostaną natychmiast zarejestrowane i zareagujemy na nie. Jeśli badani nie chcą współpracować, badacze mogą ich wycofać. Podmioty lub rodzice, którzy chcieliby wycofać się w dowolnym momencie, mogliby to zrobić bez uszczerbku dla zdrowia. Pacjenci, których stan się pogarsza, co wyraża się wzrostem o 15% lub więcej w kwestionariuszach klinicznych w okresie badania, bez znanego wyzwalacza emocjonalnego (takiego jak kryzys rodzinny lub romantyczny), przerywają terapię.

Osoba, która ukończyła 16 lub więcej zabiegów w ciągu 6 tygodni, zostanie uznana za osobę, która ukończyła ścieżkę badania.