治療歴のある CLL 患者における TP-0903 (AXL キナーゼ阻害剤) の第 1/2 相試験
治療歴のある慢性リンパ性白血病 (CLL) 患者における TP-0903 の安全性、薬物動態、薬力学、および臨床活性を調査するための第 1/2 相複合試験
TP-0903 は AXL キナーゼの阻害剤です。 TP-0903 は、生化学的キナーゼアッセイにおいて、AXL キナーゼおよびその他の TAM ファミリーメンバーの強力な阻害を示しています。 TP-0903 は、がん細胞株およびマウス異種移植の有効性モデルにおいて、対応する活性を示します。 TP-0903 は、がん細胞の上皮から間葉への移行をブロックすることが示されています。 AXL は、慢性リンパ性白血病 (CLL) の潜在的な治療標的として同定されました。 TP 0903 は、患者から直接採取した CLL B 細胞でアポトーシスを誘導することが示されました。
TP-0903 は、AXL キナーゼを標的とし、進行がんに関連する間葉表現型を逆転させる新しい経口阻害剤です。 TP-0903 は、患者が高危険因子 (すなわち、17p/P53 欠失) を持っている場合や、他の薬剤 (すなわち、イブルチニブ) で進行している場合でも、患者から直接採取した CLL B 細胞で強力な単剤活性を示しました。 TP-0903 は現在、難治性固形腫瘍の患者で評価されています (TP-0903-101)。 この提案された研究は、治療歴のある CLL 患者における TP-0903 の最大耐用量 (MTD)、安全性プロファイル、および推奨される第 2 相用量 (RP2D) を特定するように設計されています。 患者が引き続き利益を示し、TP-0903 の忍容性が妥当である場合は、治療サイクルを繰り返すことができます。
この研究では、TP-0903 の安全性、薬物動態、薬力学、および臨床活性を調査します。
調査の概要
詳細な説明
これは、治療歴のある CLL/SLL 患者を対象とした経口 TP-0903 の第 1/2 相試験です。 フェーズ 1 とフェーズ 2 の両方で、研究参加者は 2 つの定義された患者グループのいずれかに割り当てられます。
- グループ 1 (TP-0903 単剤療法): B 細胞受容体拮抗薬および/または BCL-2 拮抗薬に不耐性または進行した CLL/SLL 患者
- グループ 2 (TP-0903 とイブルチニブの併用療法): イブルチニブで進行したが、治療提供者がイブルチニブ療法の継続が患者の最善の利益になると考えている CLL/SLL 患者。
患者の両方のグループは、TP 0903で同じように治療され、同じ研究評価を受けます。
フェーズ1の患者は、3〜6人の患者のコホートでグループ1およびグループ2に同時に登録されます。 グループ 2 は、グループ 1 の開始用量より 1 つ低い用量レベルで開始します。 各グループで、TP-0903の用量の漸増は、用量制限毒性（DLT）が観察され、最大耐用量（ MTD) が確立されます。 DLT がない場合、変更されたフィボナッチ用量漸増スキームを使用して用量が増加します。
MTDまたは予備的なRP2Dが特定されると、最大6人の患者の拡大コホートが各患者グループに登録され、予備的なRP2Dの安全性/適合性を確認し、追加のバイオマーカーデータを収集し、有効性をさらに調査します.
各患者グループに最大 27 人の患者が登録され、合計で最大 54 人の患者が登録されると予想されます (TP-0903 の単剤療法およびイブルチニブとの併用療法)。
TP 0903 の追加の用量レベル、スケジュール、または疾患の適応症は、必要に応じて、重要なバイオマーカーの調節、安全性プロファイル、および活動の臨床的シグナルに基づいて調査される場合があります。
フェーズ 2 フェーズ 2 では、Simon 2 段階のデザインに基づいて、患者はグループ 1 (TP 0903 単剤療法) およびグループ 2 (イブルチニブとの TP-0903 併用療法) に登録されます。 ステージ 1 では、最大 13 人の患者が各患者グループに登録されます (合計 26 人の患者)。 各グループのこれら 13 人の患者の間で応答がない場合、研究は中止されます。 それ以外の場合は、ステージ 2 が開始され、各グループに 14 人の追加患者が登録され、グループごとに合計 27 人の患者が登録されます。 27 人の患者の間で 4 つ以上の応答が観察された場合、研究治療はさらに調査する価値があるという結論になります。
両方の患者グループがステージ 2 まで登録した場合、フェーズ 2 の合計登録数は 54 人になると予想されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Arizona
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Phoenix、Arizona、アメリカ、85054
- Mayo Clinic Arizona
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Florida
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Jacksonville、Florida、アメリカ、32224
- Mayo Clinic Florida
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Minnesota
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Rochester、Minnesota、アメリカ、55905
- Mayo Clinic Rochester
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、アメリカ、63130
- Washington University - St Louis
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New York
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New York、New York、アメリカ、10065
- Cornell University
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North Carolina
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Durham、North Carolina、アメリカ、27705
- Duke University
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 18歳以上であること
- -2018 IWCLLガイドラインに従って治療を必要とするCLL /小リンパ球性リンパ腫（SLL）の確立された、病理学的に確認された診断がある
CLL/SLL の少なくとも 1 つの前治療を受けており、次の 2 つの患者グループのいずれかに分類できます。
- グループ 1 (TP-0903 単剤療法): B 細胞受容体拮抗薬および/または BCL-2 拮抗薬または CLL/SLL のその他の治験治療に不耐性または進行している CLL/SLL 患者
- グループ 2 (TP-0903 とイブルチニブの併用療法): イブルチニブで進行した CLL/SLL 患者であるが、治療提供者はイブルチニブ療法の継続が患者の最善の利益になると考えている
- -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが2以下
十分な血液機能を持っている:
- 絶対好中球数 (ANC) ≥500/μL
- 血小板数≧30,000/μL
- -過去2週間以内に輸血がない場合のヘモグロビン≥8 g / dL
適切な臓器機能を持っている:
- クレアチニンクリアランス≧30mL/分
- -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）/アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）レベル≤2.5×正常上限（ULN）
- -総ビリルビンレベルが1.5×ULN以下である（ギルバート症候群、溶血、または白血病に続発する場合を除く）
許容可能な凝固状態を持っている:
• 活性化部分トロンボプラスチン (aPTT) およびプロトロンビン時間 (PT) ≤1.5 × ULN
- -妊娠検査が陰性であること（出産の可能性のある女性の場合）
- 不妊になるか、適切な避妊方法を使用することに同意します。 性的に活発な患者とそのパートナーは、効果的な避妊方法（ホルモンまたはバリア法による避妊、または禁欲）を使用する必要があります 研究への参加前および研究参加期間中、および最後の研究薬物投与後少なくとも30日間。 この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠している疑いがある場合は、すぐに主治医に知らせてください。
- -研究関連の手順の前に、治験審査委員会（IRB）が承認したインフォームドコンセントフォーム（ICF）を読み、署名している。 (患者が研究参加のために再スクリーニングされた場合、またはプロトコルの修正により進行中の患者のケアが変更された場合、新しい ICF に署名する必要があります。)
- 研究全体の要件に準拠できる
除外基準:
- -3か月以内に以前に自家または同種幹細胞移植を受けたことがあり、移植に関連する毒性から回復していないか、移植片対宿主免疫抑制療法が必要です
- 中枢神経系（CNS）の関与を知っている
- CLLのリヒター変換を行う
- -患者の悪性腫瘍の治療を目的としたモノクローナル抗体療法を受けたことがある 予想される最初の投与の2週間前
-化学療法、放射線療法、または治験中の抗がん剤を含む抗がん療法を、その治療の最後の投与から5半減期以内に受けたことがある
• この除外基準は、イブルチニブの継続が必要な患者には適用されません。 （注：イブルチニブを服用中に白血球数が急速に増加している特定の患者は、医学的理由からこの薬を服用し続ける必要があるかもしれません. これらの患者は、メディカルモニターによって承認され、プロトコルに従って治療される必要があります.)
- プレドニゾンを 20 mg/日以上、ミネラルコルチコイドを 0.1 mg/日を 7 日以内に投与したことがある
- フリデリシアの補正式を使用して、補正された QT 間隔が 450 ミリ秒 (男性) および 470 ミリ秒 (女性) を超える
- -腎臓、神経、精神、内分泌、代謝、免疫、肝臓、または心血管疾患、または治験責任医師の意見では、研究への参加に悪影響を与えるその他の病状の重大な病歴がある
- -妊娠中および/または授乳中、または研究の過程で適切な避妊薬の使用を拒否している 治験薬の最後の投与後少なくとも30日間
-過去5年間の別の悪性腫瘍の病歴 適切に治療された以下を除く：
- 皮膚の局所基底細胞がんまたは扁平上皮がん
- 子宮頸部または乳房の上皮内癌
- 乳頭状の非浸潤性膀胱がん
- 臨床的に経過観察が必要な早期前立腺がん
- 現在完全寛解中のその他のステージ1または2のがん
- 2年間完全に寛解しているか、外科的に治癒したその他のがん。 許容できるがんの既往歴をさらに判断するために、メディカルモニターに連絡する場合があります
- 胃腸障害（例、吸収不良症候群）、合併症（例、嚥下障害）、または経口薬の消費または吸収を問題にする可能性のある手術を知っている
- -制御されていない全身感染症（ウイルス、細菌、または真菌）または発熱および好中球減少症がある 予想される最初の投与前の7日以内
- -自己免疫性溶血性貧血または特発性血小板減少性紫斑病（ITP）を含む、2週間以上の活動的で制御されていない自己免疫性血球減少症がある
- AXL阻害剤による以前の治療を受けたことがある
- 類似の構造化合物、生物剤、または製剤に対してアレルギー反応を示したことがある
- このプロトコルで必要な手順に従うことを望まない、または従うことができない
- 重度の副作用の病歴がある（例： 過敏症反応、アナフィラキシー) へのスルホンアミド
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：グループ 1-TP 0903 単剤療法
以下のCLL/SLLの成人患者： B細胞受容体アンタゴニスト、BCL-2アンタゴニスト、またはCLL / SLLの他の治験治療に耐えられないか、進行性疾患を患っています |
単剤療法: フェーズ 1: TP-0903 は 25 mg の均一用量になります。 治験薬は 1 日 1 回、28 日間経口投与されます（各サイクルは 28 日で、休薬期間はありません）。 患者は、容認できない毒性または明確な疾患の進行を経験するまで、サイクル 1 で投与したのと同じ用量で 28 日間のサイクルで TP-0903 を投与し続けることができます。 患者内で TP-0903 の用量を増やすことは許可されていません。 フェーズ 2: TP-0903 の開始用量は、フェーズ 1 で決定された RP2D になります。TP 0903 は、1 日 1 回固定用量で 28 日間経口投与されます (各サイクルは 28 日で、薬物を使用しない期間はありません)。サイクルを繰り返します。患者が許容できない毒性または明確な疾患の進行を経験するまで許可されます。 |
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実験的：Group 2-TP-0903とイブルチニブ併用療法
以下のCLL/SLLの成人患者： イブルチニブで疾患が進行しているが、治療提供者はイブルチニブ療法の継続が患者の最善の利益であると考えている |
併用療法: フェーズ 1: TP-0903 とイブルチニブの併用療法: TP-0903 の開始用量は 20 mg の固定用量です。 TP-0903 は 1 日 1 回 28 日間経口投与する（1 サイクルは 28 日で、休薬期間はない）。 患者はまた、研究登録の直前に受けていたのと同じ用量でイブルチニブを受けます。 患者は、試験開始後少なくとも 3 か月間はイブルチニブと TP-0903 の併用を継続する必要があります。 フェーズ 2: TP-0903 の開始用量は、フェーズ 1 で決定された RP2D になります。患者は、研究登録の直前に受けていたのと同じ用量でイブルチニブも受けます。 TP 0903 とイブルチニブの両方が、固定用量で 1 日 1 回 28 日間経口投与されます (各サイクルは 28 日で、休薬期間はありません)。 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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フェーズ 1: 用量制限毒性 (DLT) の発生率と治療で発生する有害事象。
時間枠：28日
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DLT は、治療の最初の 28 日以内に発生することが観察される薬物関連の毒性として定義されます。
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28日
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フェーズ 2: 2018 IWCLL によって定められたガイドラインに従って定義された 2 つの患者グループの ORR
時間枠：3ヶ月
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客観的奏効率 ([ORR]、すなわち、2018 International Workshop on CLL (IWCLL) によって定められたガイドラインに従って定義された患者グループにおける完全奏効 [CR] と部分奏効 [PR] の割合)
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3ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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フェーズ 1: 定義された患者グループにおける経口 TP-0903 のゼロから無限大までの血漿濃度-時間曲線下の領域
時間枠：28日
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非コンパートメント分析によって導出された PK パラメータがサイクル 1 で実施されるように、患者から血液サンプルが収集されます。
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28日
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フェーズ 1: 定義された患者グループにおける経口 TP-0903 のピーク血漿濃度 (Cmax)
時間枠：28日
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非コンパートメント分析によって導出された PK パラメータがサイクル 1 で実施されるように、患者から血液サンプルが収集されます。
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28日
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フェーズ 2: 応答の期間を決定するには
時間枠：2年
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腫瘍反応から疾患進行までの時間
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2年
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フェーズ 2: 全生存率
時間枠：2年
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初回投与から客観的な腫瘍進行または死亡までの時間
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2年
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協力者と研究者
捜査官
- スタディディレクター：Phillip Komarnitsky、Sumitomo Pharma America, Inc.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- TP-0903-102
個々の参加者データ (IPD) の計画
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医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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