Vaiheen 1/2 tutkimus TP-0903:sta (AXL-kinaasin estäjä) potilailla, joilla on aiemmin hoidettu CLL
Yhdistetty vaiheen 1/2 tutkimus TP-0903:n turvallisuuden, farmakokinetiikkaa, farmakodynamiikkaa ja kliinistä aktiivisuutta varten potilailla, joilla on aiemmin hoidettu krooninen lymfosyyttinen leukemia (CLL)
TP-0903 on AXL-kinaasin estäjä. TP-0903 on osoittanut tehokkaan AXL-kinaasin ja muiden TAM-perheen jäsenten eston biokemiallisessa kinaasimäärityksessä. TP-0903 osoittaa vastaavaa aktiivisuutta syöpäsolulinjoissa ja hiiren ksenografin tehokkuusmalleissa. TP-0903:n on osoitettu estävän syöpäsolujen epiteeli-mesenkymaaliset siirtymät. AXL tunnistettiin mahdolliseksi terapeuttiseksi kohteeksi kroonisessa lymfosyyttisessä leukemiassa (CLL). TP 0903:n osoitettiin indusoivan apoptoosia CLL-B-soluissa, jotka otettiin suoraan potilailta. TP-0903 oli yhtä tehokas CLL-soluja vastaan riskitekijästä riippumatta.
TP-0903 on uusi oraalinen estäjä, joka kohdistuu AXL-kinaasiin ja kumoaa pitkälle edenneisiin syöpiin liittyvän mesenkymaalisen fenotyypin. TP-0903 on osoittanut syvällistä yksittäisen aineen aktiivisuutta CLL-B-soluissa, jotka on otettu suoraan potilailta, vaikka potilaalla olisi korkeat riskitekijät (eli 17p/P53-deleetiot) tai jos potilaalla olisi muita aineita (esim. ibrutinibi) edennyt. TP-0903:a arvioidaan parhaillaan potilailla, joilla on refraktoriset kiinteät kasvaimet (TP-0903-101). Tämä ehdotettu tutkimus on suunniteltu tunnistamaan TP-0903:n suurin siedetty annos (MTD), turvallisuusprofiili ja suositeltu vaiheen 2 annos (RP2D) potilailla, joilla on aiemmin hoidettu CLL. Hoitojaksot voidaan toistaa, jos potilas edelleen tuottaa hyötyä ja jos TP-0903 on kohtuullisen hyvin siedetty.
Tutkimuksessa tutkitaan TP-0903:n turvallisuutta, farmakokinetiikkaa, farmakodynamiikkaa ja kliinistä aktiivisuutta.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä on yhdistetty vaiheen 1/2 tutkimus suun kautta otettavasta TP-0903:sta potilailla, joilla on aiemmin hoidettu CLL/SLL. Sekä vaiheessa 1 että 2 tutkimuksen osallistujat jaetaan johonkin kahdesta määritellystä potilasryhmästä:
- Ryhmä 1 (TP-0903-monoterapia): CLL/SLL-potilaat, jotka eivät siedä B-solureseptorin antagonisteja ja/tai BCL-2-antagonisteja tai ovat edenneet niille
- Ryhmä 2 (TP-0903 ja ibrutinibiyhdistelmähoito): Potilaat, joilla on CLL/SLL ja jotka ovat edenneet ibrutinibihoidolla, mutta hoitavan palveluntarjoajan mielestä ibrutinibihoidon jatkaminen on potilaan edun mukaista.
Molempia potilasryhmiä hoidetaan samalla tavalla TP 0903:lla, ja niille tehdään samat tutkimusarvioinnit.
Vaiheen 1 potilaat kirjataan ryhmään 1 ja ryhmään 2 samanaikaisesti 3–6 potilaan kohortteina. Ryhmä 2 aloittaa yhdellä annostasolla ryhmän 1 aloitusannoksen alapuolella. Jokaisessa ryhmässä TP-0903-annoksen nostaminen tapahtuu tavanomaisen 3+3-mallin mukaisesti kolmen potilaan peräkkäisten kohorttien kanssa, joita hoidetaan asteittain suuremmilla TP 0903-annoksilla, kunnes havaitaan annosta rajoittava toksisuus (DLT) ja suurin siedetty annos ( MTD) on perustettu. Jos DLT:itä ei ole, annosta nostetaan käyttämällä muokattua Fibonaccin annoksen korotusjärjestelmää.
Kun MTD tai alustava RP2D on tunnistettu, kuhunkin potilasryhmään rekisteröidään jopa 6 potilaan laajennusryhmä, jotta varmistetaan alustavan RP2D:n turvallisuus/sopivuus, kerätään lisää biomarkkeritietoja ja tutkitaan edelleen tehoa.
Odotetaan, että kuhunkin potilasryhmään otetaan mukaan enintään 27 potilasta, yhteensä enintään 54 potilasta (TP-0903-monoterapia ja yhdistelmähoito ibrutinibin kanssa).
TP 0903:n lisäannostasoja, aikatauluja tai sairausaiheita voidaan tutkia tarpeen mukaan keskeisten biomarkkerien modulaation ja turvallisuusprofiilin ja kliinisten aktiivisuuden signaalien perusteella.
Vaihe 2 Vaiheessa 2 potilaat otetaan mukaan ryhmään 1 (TP 0903 monoterapia) ja ryhmään 2 (TP-0903 yhdistelmähoito ibrutinibin kanssa) Simon 2 -vaiheen suunnittelun perusteella. Vaiheessa 1 kuhunkin potilasryhmään otetaan enintään 13 potilasta (yhteensä 26 potilasta). Jos kummankin ryhmän 13 potilaalla ei ole vastetta, tutkimus keskeytetään. Muutoin vaihe 2 avautuu 14 lisäpotilaalle jokaiseen ryhmään, yhteensä 27 potilasta ryhmää kohden. Jos 27 potilaan joukossa havaitaan 4 tai useampi vaste, johtopäätös on, että tutkimushoito on lisätutkimuksen arvoinen.
Jos molemmat potilasryhmät ilmoittautuvat vaiheeseen 2, on odotettavissa, että vaiheeseen 2 otetaan yhteensä 54 potilasta.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Arizona
-
Phoenix, Arizona, Yhdysvallat, 85054
- Mayo Clinic Arizona
-
-
Florida
-
Jacksonville, Florida, Yhdysvallat, 32224
- Mayo Clinic Florida
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Yhdysvallat, 55905
- Mayo Clinic Rochester
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Yhdysvallat, 63130
- Washington University - St Louis
-
-
New York
-
New York, New York, Yhdysvallat, 10065
- Cornell University
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, Yhdysvallat, 27705
- Duke University
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ole ≥18-vuotias
- sinulla on vakiintunut, patologisesti vahvistettu CLL/SLL-diagnoosi, joka vaatii hoitoa vuoden 2018 IWCLL-ohjeiden mukaisesti
ovat saaneet vähintään yhtä aiempaa CLL/SLL-hoitoa ja voidaan luokitella johonkin kahdesta potilasryhmästä:
- Ryhmä 1 (TP-0903-monoterapia): CLL/SLL-potilaat, jotka eivät siedä B-solureseptorin salpaajia ja/tai BCL-2-antagonisteja tai muita CLL/SLL:n tutkimushoitoja tai ovat edenneet niillä.
- Ryhmä 2 (TP-0903 ja ibrutinibiyhdistelmähoito): Potilaat, joilla on CLL/SLL ja jotka ovat edenneet ibrutinibihoidolla, mutta hoitavan palveluntarjoajan mielestä ibrutinibihoidon jatkaminen on potilaan edun mukaista
- Sinulla on Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ≤2
Sinulla on riittävä hematologinen toiminta:
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥500/µL
- Verihiutalemäärä ≥30 000/µL
- Hemoglobiini ≥8 g/dl ilman verensiirtoja edellisten 2 viikon aikana
Sinulla on riittävä elinten toiminta:
- Kreatiniinipuhdistuma ≥30 ml/min
- Alaniiniaminotransferaasin (ALT)/aspartaattiaminotransferaasin (AST) taso ≤ 2,5 × normaalin yläraja (ULN)
- kokonaisbilirubiinitaso ≤1,5 × ULN (ellei se ole toissijaista Gilbertin oireyhtymän, hemolyysin tai leukemian vuoksi)
Onko hyväksyttävä hyytymistila:
• Aktivoitu osittainen tromboplastiini (aPTT) ja protrombiiniaika (PT) ≤1,5 × ULN
- Tee negatiivinen raskaustesti (jos nainen on hedelmällisessä iässä)
- Ole hedelmätön tai suostu käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää. Seksuaalisesti aktiivisten potilaiden ja heidän kumppaniensa on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää (hormonaali- tai estemenetelmä ehkäisyyn tai abstinenssi) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan ja vähintään 30 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
- Ovat lukeneet ja allekirjoittaneet Institutional Review Boardin (IRB) hyväksymän tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) ennen mitään tutkimukseen liittyvää menettelyä. (Jos potilas seulotaan uudelleen tutkimukseen osallistumista varten tai protokollan muutos muuttaa meneillään olevan potilaan hoitoa, uusi ICF on allekirjoitettava.)
- Pystyy täyttämään koko tutkimuksen vaatimukset
Poissulkemiskriteerit:
- jolle on aiemmin tehty autologinen tai allogeeninen kantasolusiirto ≤ 3 kuukauden sisällä, he eivät ole toipuneet siirtoon liittyvistä toksisista vaikutuksista tai tarvitsevat siirto vastaan isäntä -immunosuppressiivista hoitoa
- Sinulla on tiedossa keskushermoston (CNS) häiriö
- Onko Richterin muunnos CLL:stä
- olet saanut mitä tahansa monoklonaalista vasta-ainehoitoa, joka on suunnattu potilaan pahanlaatuisuuden hoitoon 2 viikon sisällä ennen odotettua ensimmäistä annosta
olet saanut mitä tahansa syöpähoitoa, mukaan lukien kemoterapia, sädehoito tai tutkittava syöpälääke alle 5 puoliintumisajan sisällä kyseisen hoidon viimeisestä annoksesta
• Tämä poissulkemiskriteeri ei koske potilaita, jotka tarvitsevat ibrutinibihoidon jatkamista. (Huomautus: Tietyt potilaat, joiden valkosolujen määrä nousee nopeasti ibrutinibihoidon aikana, saattavat joutua jatkamaan tämän lääkkeen käyttöä lääketieteellisistä syistä. Nämä potilaat on hyväksyttävä Medical Monitorilta ja niitä on hoidettava protokollan mukaisesti.)
- olet saanut >20 mg/vrk prednisonia ja 0,1 mg/vrk mineralokortikoideja 7 päivän sisällä ennen odotettua ensimmäistä annosta
- Heillä on korjattu QT-aika > 450 ms (miehet) ja > 470 ms (naiset) Friderician korjauskaavalla
- Sinulla on ollut merkittävä munuais-, neurologinen, psykiatrinen, endokrinologinen, metabolinen, immunologinen, maksan tai sydän- ja verisuonitauti tai jokin muu sairaus, joka tutkijan mielestä vaikuttaisi haitallisesti hänen osallistumiseensa tutkimukseen
- olet raskaana ja/tai imetät tai kieltäydyt käyttämästä asianmukaisia ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana ja vähintään 30 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen
Toisen pahanlaatuisen kasvaimen historia viimeisen 5 vuoden aikana lukuun ottamatta seuraavia asianmukaisesti hoidettuja:
- Paikallinen ihon tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä
- Kohdunkaulan tai rinnan karsinooma in situ
- Papillaarinen, ei-invasiivinen virtsarakon syöpä
- Varhaisen vaiheen eturauhassyöpä, jonka havainnointi on kliinisesti aiheellista
- Muut vaiheen 1 tai 2 syövät, jotka ovat tällä hetkellä täydellisessä remissiossa
- Mikä tahansa muu syöpä, joka on ollut täydellisessä remissiossa 2 vuotta tai parannettu kirurgisesti. Medical Monitoriin voidaan ottaa yhteyttä hyväksyttävän aiemman syöpähistorian lisäämiseksi
- sinulla on tunnettuja ruoansulatuskanavan häiriöitä (esim. imeytymishäiriö), komplikaatioita (esim. dysfagia) tai leikkausta, jotka voivat vaikeuttaa suun kautta otettavien lääkkeiden nauttimista tai imeytymistä
- sinulla on hallitsematon systeeminen infektio (virus-, bakteeri- tai sieni-infektio) tai kuumetta ja neutropeniaa 7 päivän sisällä ennen odotettua ensimmäistä annosta
- sinulla on aktiivisia ja hallitsemattomia autoimmuunisytopenioita vähintään 2 viikon ajan, mukaan lukien autoimmuuni hemolyyttinen anemia tai idiopaattinen trombosytopeeninen purppura (ITP)
- olet saanut aikaisempaa hoitoa AXL-estäjillä
- Sinulla on ollut allergisia reaktioita samanlaiselle rakenneyhdisteelle, biologiselle aineelle tai formulaatiolle
- eivät halua tai pysty noudattamaan tässä pöytäkirjassa vaadittuja menettelyjä
- Sinulla on ollut vakavia haittavaikutuksia (esim. yliherkkyysreaktio, anafylaksia) sulfonamideille
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Ryhmä 1-TP 0903 monoterapia
Aikuiset potilaat, joilla on CLL/SLL: eivät siedä B-solureseptoriantagonisteja, BCL-2-antagonisteja tai muita CLL/SLL-hoitoja tai heillä on ollut etenevä sairaus |
Monoterapia: VAIHE 1: TP-0903 on 25 mg:n tasainen annos. Tutkimuslääkettä annetaan suun kautta kerran päivässä 28 päivän ajan (kukin sykli on 28 päivää; ei lääkkeetöntä jaksoa). Potilaat voivat jatkaa TP-0903:n saamista 28 päivän sykleissä samalla annoksella syklin 1 aikana, kunnes he kokevat ei-hyväksyttävää toksisuutta tai yksiselitteistä sairauden etenemistä. TP-0903-annoksen lisääminen potilaan sisällä ei ole sallittua. VAIHE 2: TP-0903:n aloitusannos on vaiheen 1 aikana määritetty RP2D. TP 0903:a annetaan suun kautta kiinteänä annoksena kerran päivässä 28 päivän ajan (kukin sykli on 28 päivää; ei lääkkeetöntä jaksoa) toistuvin jaksoin sallitaan, kunnes potilas kokee sietämätöntä toksisuutta tai yksiselitteistä sairauden etenemistä. |
|
Kokeellinen: Ryhmä 2-TP-0903 ja ibrutinibiyhdistelmähoito
Aikuiset potilaat, joilla on CLL/SLL: jos sairaus on edennyt ibrutinibihoidon aikana, mutta hoitavan palveluntarjoajan mielestä ibrutinibihoidon jatkaminen on potilaan edun mukaista |
Yhdistelmähoito: VAIHE 1: TP-0903 ja ibrutinibi yhdistelmähoito: TP-0903:n aloitusannos on 20 mg:n tasainen annos. TP-0903 annetaan suun kautta kerran päivässä 28 päivän ajan (kukin sykli on 28 päivää; ei lääkkeetöntä ajanjaksoa). Potilaat saavat myös ibrutinibia samalla annoksella kuin he saivat juuri ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Potilaiden tulee jatkaa ibrutinibin ja TP-0903:n yhdistelmää vähintään 3 kuukauden ajan tutkimuksen aloittamisen jälkeen. VAIHE 2: TP-0903:n aloitusannos on vaiheen 1 aikana määritetty RP2D. Potilaat saavat myös ibrutinibia samalla annoksella, jonka he saivat juuri ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Sekä TP 0903:a että ibrutinibia annetaan suun kautta kiinteinä annoksina kerran päivässä 28 päivän ajan (kukin sykli on 28 päivää; ei lääkkeetöntä jaksoa). |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
VAIHE 1: Annosta rajoittavien myrkyllisyysvaikutusten (DLT) ja hoitoon liittyvien epätoivottujen tapahtumien ilmaantuvuus.
Aikaikkuna: 28 päivää
|
DLT määritellään lääkkeeseen liittyväksi toksiseksi vaikutukseksi, jonka havaitaan esiintyvän hoidon ensimmäisten 28 päivän aikana
|
28 päivää
|
|
VAIHE 2: ORR kahdessa määritellyssä potilasryhmässä vuoden 2018 IWCLL:n ohjeiden mukaisesti
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
Objektiivinen vasteprosentti ([ORR] eli täydellisen vasteen määrä [CR] plus osittaisen vasteen määrä [PR] määritellyissä potilasryhmissä vuoden 2018 kansainvälisen CLL-työpajan (IWCLL) ohjeiden mukaisesti
|
3 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
VAIHE 1: Suun kautta otettavan TP-0903:n nollasta äärettömään plasman pitoisuus-aikakäyrän alla oleva alue määritellyissä potilasryhmissä
Aikaikkuna: 28 päivää
|
Potilailta otetaan verinäytteitä, jotta syklillä 1 voidaan suorittaa non-compartment-analyysillä johdetut PK-parametrit
|
28 päivää
|
|
VAIHE 1: Suun kautta otettavan TP-0903:n huippupitoisuus plasmassa (Cmax) määritellyissä potilasryhmissä
Aikaikkuna: 28 päivää
|
Potilailta otetaan verinäytteitä, jotta syklillä 1 voidaan suorittaa non-compartment-analyysillä johdetut PK-parametrit
|
28 päivää
|
|
VAIHE 2: Määritä vastauksen kesto
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Aika kasvainvasteesta taudin etenemiseen
|
2 vuotta
|
|
VAIHE 2: Kokonaiseloonjäämisaste
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Aika ensimmäisestä annoksesta objektiiviseen kasvaimen etenemiseen tai kuolemaan
|
2 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Opintojohtaja: Phillip Komarnitsky, Sumitomo Pharma America, Inc.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Patologiset prosessit
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Lymfoproliferatiiviset häiriöt
- Lymfaattiset sairaudet
- Immunoproliferatiiviset häiriöt
- Sairauden ominaisuudet
- Leukemia, B-solu
- Krooninen sairaus
- Leukemia
- Leukemia, lymfosyyttinen, krooninen, B-solu
- Leukemia, imusolmukkeet
Muut tutkimustunnusnumerot
- TP-0903-102
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .