Estudio de fase 1/2 de TP-0903 (un inhibidor de la quinasa AXL) en pacientes con LLC tratada previamente
Un estudio combinado de fase 1/2 para investigar la seguridad, la farmacocinética, la farmacodinámica y la actividad clínica de TP-0903 en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) tratada previamente
TP-0903 es un inhibidor de la quinasa AXL. TP-0903 ha demostrado una potente inhibición de la quinasa AXL y otros miembros de la familia TAM en un ensayo bioquímico de quinasa. TP-0903 demuestra la actividad correspondiente en líneas celulares de cáncer y modelos de eficacia de xenoinjerto de ratón. Se ha demostrado que TP-0903 bloquea las transiciones epiteliales a mesenquimales de las células cancerosas. AXL se identificó como un objetivo terapéutico potencial en la leucemia linfocítica crónica (LLC). Se demostró que TP 0903 induce la apoptosis en células B de CLL tomadas directamente de pacientes. TP-0903 fue igualmente potente contra las células de CLL independientemente del factor de riesgo.
TP-0903 es un nuevo inhibidor oral que se dirige a la quinasa AXL y revierte el fenotipo mesenquimatoso asociado con los cánceres avanzados. TP-0903 ha demostrado una intensa actividad como agente único en células B de CLL tomadas directamente de pacientes, incluso si el paciente tiene factores de alto riesgo (es decir, deleciones 17p/P53) o progresa con otros agentes (es decir, ibrutinib). TP-0903 se está evaluando actualmente en pacientes con tumores sólidos refractarios (TP-0903-101). Este estudio propuesto está diseñado para identificar la dosis máxima tolerada (MTD), el perfil de seguridad y la dosis de fase 2 recomendada (RP2D) de TP-0903 en pacientes con CLL previamente tratados. Los ciclos de tratamiento pueden repetirse si el paciente continúa mostrando beneficios y si TP-0903 se tolera razonablemente bien.
El estudio investigará la seguridad, la farmacocinética, la farmacodinámica y la actividad clínica de TP-0903.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio combinado de fase 1/2 de TP-0903 oral en pacientes con CLL/SLL previamente tratados. Tanto en la Fase 1 como en la Fase 2, los participantes del estudio serán asignados a uno de dos grupos de pacientes definidos:
- Grupo 1 (monoterapia con TP-0903): pacientes con CLL/SLL que son intolerantes o han progresado con antagonistas del receptor de células B y/o antagonistas de BCL-2
- Grupo 2 (TP-0903 y terapia de combinación de ibrutinib): Pacientes con CLL/SLL que han progresado con ibrutinib pero el proveedor tratante considera que la continuación de la terapia con ibrutinib es lo mejor para el paciente.
Ambos grupos de pacientes serán tratados de manera idéntica con TP 0903 y se someterán a las mismas evaluaciones del estudio.
Los pacientes de la Fase 1 se inscribirán en el Grupo 1 y el Grupo 2 en cohortes de 3 a 6 pacientes simultáneamente. El Grupo 2 comenzará con un nivel de dosis por debajo de la dosis inicial del Grupo 1. En cada grupo, el aumento de la dosis de TP-0903 seguirá un diseño estándar 3+3 con cohortes secuenciales de tres pacientes tratados con dosis progresivamente más altas de TP 0903 hasta que se observe una toxicidad limitante de la dosis (DLT) y la dosis máxima tolerada ( MTD) está establecido. En ausencia de DLT, la dosis se incrementará utilizando un esquema de escalada de dosis de Fibonacci modificado.
Una vez que se identifique el MTD o el RP2D preliminar, se inscribirá una cohorte de expansión de hasta 6 pacientes en cada grupo de pacientes para confirmar la seguridad/idoneidad del RP2D preliminar, recopilar datos de biomarcadores adicionales y explorar más a fondo la eficacia.
Se espera que se inscriban hasta 27 pacientes en cada grupo de pacientes para un total de hasta 54 pacientes (monoterapia con TP-0903 y terapia combinada con ibrutinib).
Se pueden explorar niveles de dosis adicionales, programas o indicaciones de enfermedad de TP 0903, según corresponda, en función de la modulación de biomarcadores clave y el perfil de seguridad y las señales clínicas de actividad.
Fase 2 En la Fase 2, los pacientes se inscribirán en el Grupo 1 (monoterapia con TP 0903) y el Grupo 2 (terapia combinada con TP-0903 con ibrutinib) según el diseño de etapa Simon 2. En la Etapa 1, se inscribirán hasta 13 pacientes en cada grupo de pacientes (un total de 26 pacientes). Si no hay respuestas entre estos 13 pacientes en cada grupo, se detendrá el estudio. De lo contrario, la Etapa 2 se abrirá para inscribir a 14 pacientes adicionales en cada grupo para un total de 27 pacientes por grupo. Si se observan 4 o más respuestas entre 27 pacientes, la conclusión será que el tratamiento del estudio merece una mayor investigación.
Si ambos grupos de pacientes se inscriben en la Etapa 2, se anticipa que la inscripción total para la Fase 2 será de 54 pacientes.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Arizona
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Phoenix, Arizona, Estados Unidos, 85054
- Mayo Clinic Arizona
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Florida
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Jacksonville, Florida, Estados Unidos, 32224
- Mayo Clinic Florida
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
- Mayo Clinic Rochester
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63130
- Washington University - St Louis
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10065
- Cornell University
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27705
- Duke University
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Ser ≥18 años
- Tener un diagnóstico establecido y patológicamente confirmado de CLL/linfoma linfocítico pequeño (SLL) que requiere terapia de acuerdo con las pautas de IWCLL de 2018
Haber recibido al menos un tratamiento previo para CLL/SLL y puede clasificarse en uno de dos grupos de pacientes:
- Grupo 1 (monoterapia con TP-0903): pacientes con CLL/SLL que son intolerantes o han progresado con antagonistas del receptor de células B y/o antagonistas de BCL-2 u otros tratamientos en investigación para CLL/SLL
- Grupo 2 (TP-0903 y terapia combinada de ibrutinib): pacientes con CLL/SLL que han progresado con ibrutinib, pero el proveedor tratante considera que la continuación de la terapia con ibrutinib es lo mejor para el paciente
- Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
Tener una función hematológica adecuada:
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥500/µL
- Recuento de plaquetas ≥30.000/µL
- Hemoglobina ≥8 g/dl en ausencia de transfusiones en las 2 semanas previas
Tener una función adecuada de los órganos:
- Depuración de creatinina ≥30 ml/min
- Nivel de alanina aminotransferasa (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 × límite superior normal (LSN)
- Tener un nivel de bilirrubina total ≤1.5 × LSN (a menos que sea secundario al síndrome de Gilbert, hemólisis o leucemia)
Tener un estado de coagulación aceptable:
• Tromboplastina parcial activada (aPTT) y tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 × LSN
- Tener una prueba de embarazo negativa (si es mujer en edad fértil)
- No ser fértil o estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo adecuado. Los pacientes sexualmente activos y sus parejas deben usar un método anticonceptivo eficaz (método anticonceptivo hormonal o de barrera, o abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
- Haber leído y firmado el formulario de consentimiento informado (ICF) aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio. (En caso de que el paciente vuelva a ser evaluado para participar en el estudio o una modificación del protocolo altere la atención de un paciente en curso, se debe firmar un nuevo ICF).
- Son capaces de cumplir con los requisitos de todo el estudio.
Criterio de exclusión:
- Se han sometido a un trasplante de células madre autólogo o alogénico previo dentro de ≤3 meses, no se han recuperado de las toxicidades asociadas al trasplante o requieren terapia inmunosupresora de injerto contra huésped.
- Tener afectación conocida del sistema nervioso central (SNC)
- Tener la transformación de Richter de CLL
- Haber recibido cualquier terapia con anticuerpos monoclonales dirigida al tratamiento de la neoplasia maligna del paciente dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis anticipada
Haber recibido alguna terapia contra el cáncer, incluida la quimioterapia, la radioterapia o un fármaco contra el cáncer en investigación en menos de 5 vidas medias desde la última dosis de ese tratamiento.
• Este criterio de exclusión no se aplica a los pacientes que requieren continuar con ibrutinib. (Nota: Ciertos pacientes con un recuento de glóbulos blancos que aumenta rápidamente mientras toman ibrutinib pueden necesitar continuar con este medicamento por razones médicas. Estos pacientes deberán ser aprobados por el Monitor Médico y tratados de acuerdo con el protocolo).
- Haber recibido >20 mg/día de prednisona y 0,1 mg/día de mineralocorticoides en los 7 días anteriores a la primera dosis prevista
- Tener un intervalo QT corregido de >450 mseg (hombres) y >470 mseg (mujeres) usando la fórmula de corrección de Fridericia
- Tener antecedentes significativos de enfermedades renales, neurológicas, psiquiátricas, endocrinológicas, metabólicas, inmunológicas, hepáticas o cardiovasculares o cualquier otra afección médica que, en opinión del investigador, afectaría negativamente su participación en el estudio.
- Está embarazada y/o amamantando, o se niega a usar anticonceptivos apropiados durante el curso del estudio y durante al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
Antecedentes de otra neoplasia maligna en los últimos 5 años, excepto las siguientes tratadas adecuadamente:
- Carcinoma local de células basales o de células escamosas de la piel
- Carcinoma in situ de cuello uterino o mama
- Cáncer de vejiga papilar no invasivo
- Cáncer de próstata en etapa temprana para el cual la observación está clínicamente indicada
- Otros cánceres en etapa 1 o 2 actualmente en remisión completa
- Cualquier otro cáncer que haya estado en remisión completa durante 2 años o curado quirúrgicamente. Se puede contactar a Medical Monitor para una determinación adicional de antecedentes aceptables de cáncer.
- Tiene trastornos gastrointestinales conocidos (p. ej., síndrome de malabsorción), complicaciones (p. ej., disfagia) o cirugía que podría dificultar el consumo o la absorción de medicamentos orales
- Tiene una infección sistémica no controlada (viral, bacteriana o fúngica) o fiebre y neutropenia dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis prevista
- Tiene citopenias autoinmunes activas y no controladas durante 2 o más semanas, incluida la anemia hemolítica autoinmune o la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI)
- Haber recibido terapia previa con un inhibidor de AXL
- Han mostrado reacciones alérgicas a un compuesto estructural similar, agente biológico o formulación
- No están dispuestos o no pueden cumplir con los procedimientos requeridos en este protocolo
- Tiene antecedentes de reacciones adversas graves (p. reacción de hipersensibilidad, anafilaxia) a las sulfonamidas
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Grupo 1-TP 0903 monoterapia
Pacientes adultos con CLL/SLL que: son intolerantes o han tenido una enfermedad progresiva con antagonistas de los receptores de células B, antagonistas de BCL-2 u otros tratamientos en investigación para CLL/SLL |
Monoterapia: FASE 1: TP-0903 será una dosis plana de 25 mg. El fármaco del estudio se administrará por vía oral una vez al día durante 28 días (cada ciclo es de 28 días; no hay periodo sin fármaco). Los pacientes pueden continuar recibiendo TP-0903 en ciclos de 28 días a la misma dosis administrada durante el Ciclo 1 hasta que experimenten una toxicidad inaceptable o una progresión inequívoca de la enfermedad. No se permite el aumento intrapaciente de la dosis de TP-0903. FASE 2: La dosis inicial de TP-0903 será la RP2D determinada durante la Fase 1. TP 0903 se administrará por vía oral a una dosis fija una vez al día durante 28 días (cada ciclo es de 28 días; no hay período sin medicamento) con ciclos repetidos permitido hasta que un paciente experimente una toxicidad inaceptable o una progresión inequívoca de la enfermedad. |
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Experimental: Grupo 2-TP-0903 y terapia combinada de ibrutinib
Pacientes adultos con CLL/SLL que: tienen progresión de la enfermedad con ibrutinib, pero el proveedor tratante considera que la continuación de la terapia con ibrutinib es lo mejor para el paciente |
Terapia combinada: FASE 1: Terapia combinada de TP-0903 e ibrutinib: La dosis inicial de TP-0903 será una dosis plana de 20 mg. TP-0903 se administrará por vía oral una vez al día durante 28 días (cada ciclo es de 28 días; no hay período sin drogas). Los pacientes también recibirán ibrutinib en la misma dosis que estaban recibiendo inmediatamente antes de la inscripción en el estudio. Los pacientes deben continuar con la combinación de ibrutinib y TP-0903 durante al menos 3 meses después del inicio del estudio. FASE 2: La dosis inicial de TP-0903 será la RP2D determinada durante la Fase 1. Los pacientes también recibirán ibrutinib en la misma dosis que estaban recibiendo inmediatamente antes de la inscripción en el estudio. Tanto TP 0903 como ibrutinib se administrarán por vía oral en dosis fijas una vez al día durante 28 días (cada ciclo es de 28 días; no hay período libre de drogas). |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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FASE 1: Incidencia de toxicidades limitantes de la dosis (DLT) y eventos adversos emergentes del tratamiento.
Periodo de tiempo: 28 días
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Una DLT se define como una toxicidad relacionada con el fármaco que se observa dentro de los primeros 28 días de tratamiento.
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28 días
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FASE 2: ORR en los dos grupos de pacientes definidos de acuerdo con las pautas establecidas por la IWCLL de 2018
Periodo de tiempo: 3 meses
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Tasa de respuesta objetiva ([ORR], es decir, tasa de respuesta completa [CR] más tasa de respuesta parcial [PR] en los grupos de pacientes definidos de acuerdo con las pautas establecidas por el Taller internacional sobre LLC de 2018 (IWCLL)
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3 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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FASE 1: Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo de cero a infinito de Oral TP-0903 en los grupos de pacientes definidos
Periodo de tiempo: 28 días
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Se recolectarán muestras de sangre de los pacientes para que los parámetros farmacocinéticos derivados mediante análisis no compartimentales puedan realizarse en el Ciclo 1
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28 días
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FASE 1: Concentración plasmática máxima (Cmax) de Oral TP-0903 en los grupos de pacientes definidos
Periodo de tiempo: 28 días
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Se recolectarán muestras de sangre de los pacientes para que los parámetros farmacocinéticos derivados mediante análisis no compartimentales puedan realizarse en el Ciclo 1
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28 días
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FASE 2: Para determinar la duración de la respuesta
Periodo de tiempo: 2 años
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Tiempo desde la respuesta del tumor hasta la progresión de la enfermedad
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2 años
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FASE 2: Tasa de Supervivencia Global
Periodo de tiempo: 2 años
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El tiempo desde la primera dosis hasta la progresión objetiva del tumor o la muerte.
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2 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: Phillip Komarnitsky, Sumitomo Pharma America, Inc.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Trastornos linfoproliferativos
- Enfermedades linfáticas
- Trastornos inmunoproliferativos
- Atributos de la enfermedad
- Leucemia de células B
- Enfermedad crónica
- Leucemia
- Leucemia Linfocítica Crónica De Células B
- Leucemia Linfoide
Otros números de identificación del estudio
- TP-0903-102
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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