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Studio di fase 1/2 su TP-0903 (un inibitore della chinasi AXL) in pazienti con CLL precedentemente trattata

7 novembre 2023 aggiornato da: Sumitomo Pharma America, Inc.

Uno studio combinato di fase 1/2 per studiare la sicurezza, la farmacocinetica, la farmacodinamica e l'attività clinica di TP-0903 in pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC) precedentemente trattata

TP-0903 è un inibitore della chinasi AXL. TP-0903 ha mostrato una potente inibizione della chinasi AXL e di altri membri della famiglia TAM in un test biochimico della chinasi. TP-0903 dimostra un'attività corrispondente nelle linee cellulari tumorali e nei modelli di efficacia dello xenotrapianto di topo. È stato dimostrato che TP-0903 blocca le transizioni da epiteliale a mesenchimale delle cellule tumorali. AXL è stato identificato come un potenziale bersaglio terapeutico nella leucemia linfocitica cronica (LLC). È stato dimostrato che TP 0903 induce l'apoptosi nelle cellule B CLL prelevate direttamente dai pazienti. TP-0903 era ugualmente potente contro le cellule CLL indipendentemente dal fattore di rischio.

TP-0903 è un nuovo inibitore orale che prende di mira la chinasi AXL e inverte il fenotipo mesenchimale associato ai tumori avanzati. TP-0903 ha dimostrato una profonda attività da singolo agente nelle cellule CLL B prelevate direttamente dai pazienti anche se il paziente presenta fattori di rischio elevati (ad es. delezioni 17p/P53) o è progredito con altri agenti (ad es. ibrutinib). TP-0903 è attualmente in fase di valutazione in pazienti con tumori solidi refrattari (TP-0903-101). Questo studio proposto è progettato per identificare la dose massima tollerata (MTD), il profilo di sicurezza e la dose raccomandata di fase 2 (RP2D) di TP-0903 in pazienti con CLL precedentemente trattata. I cicli di trattamento possono essere ripetuti se il paziente continua a mostrare benefici e se TP-0903 è ragionevolmente ben tollerato.

Lo studio esaminerà la sicurezza, la farmacocinetica, la farmacodinamica e l'attività clinica di TP-0903.

Panoramica dello studio

Stato

Terminato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Questo è uno studio combinato di fase 1/2 di TP-0903 orale in pazienti con CLL/SLL precedentemente trattati. Sia nella Fase 1 che nella Fase 2, i partecipanti allo studio saranno assegnati a uno dei due gruppi di pazienti definiti:

  • Gruppo 1 (TP-0903 monoterapia): pazienti con CLL/SLL intolleranti o in progressione con antagonisti del recettore delle cellule B e/o antagonisti del BCL-2
  • Gruppo 2 (terapia combinata TP-0903 e ibrutinib): pazienti con CLL/SLL che sono progrediti con ibrutinib ma il fornitore del trattamento considera la continuazione della terapia con ibrutinib nel migliore interesse del paziente.

Entrambi i gruppi di pazienti saranno trattati in modo identico con TP 0903 e saranno sottoposti alle stesse valutazioni dello studio.

Fase 1 I pazienti saranno arruolati nel Gruppo 1 e nel Gruppo 2 in coorti da 3 a 6 pazienti contemporaneamente. Il gruppo 2 inizierà a un livello di dose inferiore alla dose iniziale del gruppo 1. In ciascun gruppo, l'escalation della dose di TP-0903 seguirà un disegno standard 3+3 con coorti sequenziali di tre pazienti trattati con dosi incrementalmente più elevate di TP-0903 fino a quando non si osserva una tossicità dose-limitante (DLT) e la dose massima tollerata ( MTD) è stabilito. In assenza di DLT, la dose verrà aumentata utilizzando uno schema di escalation della dose di Fibonacci modificato.

Una volta identificato l'MTD o l'RP2D preliminare, verrà arruolata una coorte di espansione fino a 6 pazienti in ciascun gruppo di pazienti per confermare la sicurezza/idoneità dell'RP2D preliminare, per raccogliere ulteriori dati sui biomarcatori e per esplorare ulteriormente l'efficacia.

Si prevede che verranno arruolati fino a 27 pazienti in ciascun gruppo di pazienti per un totale di massimo 54 pazienti (TP-0903 in monoterapia e terapia di combinazione con ibrutinib).

Ulteriori livelli di dose, programmi o indicazioni di malattia di TP 0903 possono essere esplorati, a seconda dei casi, sulla base della modulazione dei principali biomarcatori e del profilo di sicurezza e dei segnali clinici di attività.

Fase 2 Nella Fase 2, i pazienti saranno arruolati nel Gruppo 1 (TP 0903 in monoterapia) e nel Gruppo 2 (TP-0903 terapia di combinazione con ibrutinib) sulla base del disegno dello stadio Simon 2. Nella Fase 1, saranno arruolati fino a 13 pazienti in ciascun gruppo di pazienti (per un totale di 26 pazienti). Se non ci sono risposte tra questi 13 pazienti in ciascun gruppo, lo studio verrà interrotto. In caso contrario, si aprirà la Fase 2 per arruolare altri 14 pazienti in ciascun gruppo per un totale di 27 pazienti per gruppo. Se si osservano 4 o più risposte su 27 pazienti, la conclusione sarà che il trattamento in studio merita ulteriori indagini.

Se entrambi i gruppi di pazienti si arruolano attraverso la Fase 2, si prevede che l'arruolamento totale per la Fase 2 sarà di 54 pazienti.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

3

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Stati Uniti, 85054
        • Mayo Clinic Arizona
    • Florida
      • Jacksonville, Florida, Stati Uniti, 32224
        • Mayo Clinic Florida
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Stati Uniti, 55905
        • Mayo Clinic Rochester
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Stati Uniti, 63130
        • Washington University - St Louis
    • New York
      • New York, New York, Stati Uniti, 10065
        • Cornell University
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Stati Uniti, 27705
        • Duke University

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

16 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Avere ≥18 anni
  2. Avere una diagnosi consolidata e patologicamente confermata di CLL/Linfoma linfocitario piccolo (SLL) che richiede una terapia secondo le linee guida IWCLL 2018

  3. Hanno ricevuto almeno una terapia precedente per CLL/SLL e possono essere classificati in uno dei due gruppi di pazienti:

    • Gruppo 1 (TP-0903 monoterapia): pazienti con CLL/SLL intolleranti o in progressione con antagonisti del recettore delle cellule B e/o antagonisti del BCL-2 o altri trattamenti sperimentali per CLL/SLL
    • Gruppo 2 (terapia combinata TP-0903 e ibrutinib): pazienti con CLL/SLL che sono progrediti con ibrutinib, ma il medico curante ritiene che la continuazione della terapia con ibrutinib sia nel migliore interesse del paziente
  4. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤2

  5. Avere una funzione ematologica adeguata:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥500/µL
    • Conta piastrinica ≥30.000/µL
    • Emoglobina ≥8 g/dL in assenza di trasfusioni nelle 2 settimane precedenti

  6. Avere una funzione organica adeguata:

    • Clearance della creatinina ≥30 ml/min
    • Livello di alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 × limite superiore della norma (ULN)
    • Avere un livello di bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN (a meno che non sia secondario a sindrome di Gilbert, emolisi o leucemia)

  7. Avere uno stato di coagulazione accettabile:

    • Tromboplastina parziale attivata (aPTT) e tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN

  8. Avere un test di gravidanza negativo (se donna in età fertile)
  9. Non essere fertile o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato. I pazienti sessualmente attivi e i loro partner devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera o astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
  10. Aver letto e firmato il modulo di consenso informato (ICF) approvato dall'Institutional Review Board (IRB) prima di qualsiasi procedura correlata allo studio. (Nel caso in cui il paziente venga sottoposto a un nuovo screening per la partecipazione allo studio o un emendamento al protocollo alteri la cura di un paziente in corso, deve essere firmato un nuovo ICF.)
  11. Sono in grado di soddisfare i requisiti dell'intero studio

Criteri di esclusione:

  1. Sono stati sottoposti a un precedente trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche entro ≤3 mesi, non si sono ripresi dalle tossicità associate al trapianto o richiedono una terapia immunosoppressiva del trapianto contro l'ospite
  2. Hanno noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC).
  3. Avere la trasformazione di Richter di LLC
  4. Hanno ricevuto qualsiasi terapia con anticorpi monoclonali diretta al trattamento del tumore maligno del paziente entro 2 settimane prima della prima dose prevista

  5. Hanno ricevuto qualsiasi terapia antitumorale inclusa la chemioterapia, la radioterapia o un farmaco antitumorale sperimentale entro meno di 5 emivite dall'ultima dose di quel trattamento

    • Questo criterio di esclusione non è applicabile ai pazienti che richiedono la continuazione di ibrutinib. (Nota: alcuni pazienti con un numero di globuli bianchi in rapido aumento durante l'assunzione di ibrutinib potrebbero dover continuare a prendere questo farmaco per motivi medici. Questi pazienti dovranno essere approvati dal Medical Monitor e trattati secondo il protocollo.)

  6. Hanno ricevuto > 20 mg/die di prednisone e 0,1 mg/die di mineralcorticoidi entro 7 giorni prima della prima dose prevista
  7. Avere un intervallo QT corretto di >450 msec (maschi) e >470 msec (femmine) utilizzando la formula di correzione di Fridericia
  8. Avere una storia significativa di malattie renali, neurologiche, psichiatriche, endocrinologiche, metaboliche, immunologiche, epatiche o cardiovascolari o qualsiasi altra condizione medica che, a parere dello Sperimentatore, influirebbe negativamente sulla sua partecipazione allo studio
  9. È incinta e/o allatta o rifiuta di usare contraccettivi appropriati durante il corso dello studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio

  10. Anamnesi di un altro tumore maligno negli ultimi 5 anni ad eccezione dei seguenti adeguatamente trattati:

    • Basocellulare locale o carcinoma a cellule squamose della pelle
    • Carcinoma in situ della cervice o della mammella
    • Carcinoma vescicale papillare non invasivo
    • Carcinoma della prostata in stadio iniziale per il quale è clinicamente indicata l'osservazione
    • Altri tumori di stadio 1 o 2 attualmente in completa remissione
    • Qualsiasi altro tumore che è stato in completa remissione per 2 anni o curato chirurgicamente. Medical Monitor può essere contattato per un'ulteriore determinazione di una precedente storia di cancro accettabile
  11. Avere disturbi gastrointestinali noti (p. es., sindrome da malassorbimento), complicanze (p. es., disfagia) o interventi chirurgici che potrebbero rendere problematico il consumo o l'assorbimento di farmaci per via orale
  12. Avere un'infezione sistemica incontrollata (virale, batterica o fungina) o febbre e neutropenia entro 7 giorni prima della prima dose prevista
  13. Avere citopenie autoimmuni attive e non controllate per 2 o più settimane inclusa anemia emolitica autoimmune o porpora trombocitopenica idiopatica (ITP)
  14. Hanno ricevuto una precedente terapia con un inibitore AXL
  15. Hanno mostrato reazioni allergiche a un composto strutturale simile, un agente biologico o una formulazione
  16. Non vogliono o non sono in grado di rispettare le procedure richieste in questo protocollo
  17. Avere una storia di reazioni avverse gravi (ad es. reazione di ipersensibilità, anafilassi) ai sulfamidici

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Gruppo 1-TP 0903 monoterapia

Pazienti adulti con CLL/SLL che:

sono intolleranti o hanno avuto una malattia progressiva con antagonisti del recettore delle cellule B, antagonisti del BCL-2 o altri trattamenti sperimentali per CLL/SLL
Droga: TP-0903

Monoterapia: FASE 1: TP-0903 sarà una dose fissa di 25 mg. Il farmaco in studio verrà somministrato per via orale una volta al giorno per 28 giorni (ogni ciclo è di 28 giorni; nessun periodo senza farmaci).

I pazienti possono continuare a ricevere TP-0903 in cicli di 28 giorni alla stessa dose somministrata durante il Ciclo 1 fino a quando non manifestano una tossicità inaccettabile o una progressione inequivocabile della malattia. Non è consentita alcuna escalation intrapaziente della dose di TP-0903.

FASE 2: La dose iniziale di TP-0903 sarà l'RP2D determinato durante la Fase 1. TP 0903 verrà somministrato per via orale a una dose fissa una volta al giorno per 28 giorni (ogni ciclo è di 28 giorni; nessun periodo senza farmaci) con cicli ripetuti consentito fino a quando un paziente sperimenta una tossicità inaccettabile o una progressione inequivocabile della malattia.
Sperimentale: Gruppo 2-TP-0903 e terapia di combinazione ibrutinib

Pazienti adulti con CLL/SLL che:

ha una progressione della malattia con ibrutinib, ma il medico curante ritiene che la continuazione della terapia con ibrutinib sia nel migliore interesse del paziente
Prodotto combinato: Terapia di combinazione TP-0903 e ibrutinib

Terapia di combinazione: FASE 1: TP-0903 e terapia di combinazione di ibrutinib: la dose iniziale di TP-0903 sarà una dose fissa di 20 mg. TP-0903 verrà somministrato per via orale una volta al giorno per 28 giorni (ogni ciclo è di 28 giorni; nessun periodo senza farmaci). I pazienti riceveranno anche ibrutinib alla stessa dose che stavano ricevendo immediatamente prima dell'arruolamento nello studio.

I pazienti devono continuare con la combinazione di ibrutinib e TP-0903 per almeno 3 mesi dopo l'inizio dello studio.

FASE 2: La dose iniziale di TP-0903 sarà l'RP2D determinato durante la Fase 1. I pazienti riceveranno anche ibrutinib alla stessa dose che stavano ricevendo immediatamente prima dell'arruolamento nello studio. Sia TP 0903 che ibrutinib saranno somministrati per via orale a dosi fisse una volta al giorno per 28 giorni (ogni ciclo è di 28 giorni; nessun periodo libero dal farmaco).

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
FASE 1: Incidenza di tossicità limitanti la dose (DLT) ed eventi avversi emergenti dal trattamento.
Lasso di tempo: 28 giorni
Una DLT è definita come una tossicità correlata al farmaco che si osserva manifestarsi entro i primi 28 giorni di trattamento
28 giorni
FASE 2: ORR nei due gruppi di pazienti definiti secondo le linee guida stabilite dall'IWCLL 2018
Lasso di tempo: 3 mesi
Tasso di risposta obiettiva ([ORR], ovvero tasso di risposta completa [CR] più tasso di risposta parziale [PR] nei gruppi di pazienti definiti secondo le linee guida stabilite dal Workshop internazionale 2018 sulla LLC (IWCLL)
3 mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
FASE 1: Area sotto la curva concentrazione-tempo del plasma da zero a infinito del TP-0903 orale nei gruppi di pazienti definiti
Lasso di tempo: 28 giorni
Verranno raccolti campioni di sangue dai pazienti in modo che i parametri PK derivati ​​dall'analisi non compartimentale possano essere condotti nel Ciclo 1
28 giorni
FASE 1: Concentrazione plasmatica di picco (Cmax) di TP-0903 orale nei gruppi di pazienti definiti
Lasso di tempo: 28 giorni
Verranno raccolti campioni di sangue dai pazienti in modo che i parametri PK derivati ​​dall'analisi non compartimentale possano essere condotti nel Ciclo 1
28 giorni
FASE 2: determinare la durata della risposta
Lasso di tempo: 2 anni
Tempo dalla risposta del tumore alla progressione della malattia
2 anni
FASE 2: Tasso di sopravvivenza globale
Lasso di tempo: 2 anni
Il tempo dalla prima dose alla progressione obiettiva del tumore o alla morte
2 anni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Sumitomo Pharma America, Inc.

Investigatori

  • Direttore dello studio: Phillip Komarnitsky, Sumitomo Pharma America, Inc.

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

10 giugno 2019

Completamento primario (Effettivo)

21 gennaio 2020

Completamento dello studio (Effettivo)

21 gennaio 2020

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

21 maggio 2018

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

27 giugno 2018

Primo Inserito (Effettivo)

28 giugno 2018

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)

9 novembre 2023

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

7 novembre 2023

Ultimo verificato

1 novembre 2023

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • TP-0903-102

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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