Estudo de fase 1/2 de TP-0903 (um inibidor de AXL quinase) em pacientes com LLC previamente tratados

Critério de inclusão:

1. Ter ≥18 anos
2. Ter um diagnóstico estabelecido e patologicamente confirmado de LLC/Linfoma Linfocítico Pequeno (SLL) que requer terapia de acordo com as diretrizes IWCLL de 2018

3. Ter recebido pelo menos uma terapia anterior para LLC/SLL e pode ser classificado em um dos dois grupos de pacientes:

   • Grupo 1 (monoterapia TP-0903): Pacientes com LLC/SLL que são intolerantes ou progrediram com antagonistas de receptores de células B e/ou antagonistas de BCL-2 ou outros tratamentos em investigação para LLC/SLL
   • Grupo 2 (terapia de combinação TP-0903 e ibrutinibe): Pacientes com LLC/SLL que progrediram com ibrutinibe, mas o prestador de tratamento considera a continuação da terapia com ibrutinibe como sendo do melhor interesse do paciente
4. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2

5. Têm função hematológica adequada:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥500/µL
   • Contagem de plaquetas ≥30.000/µL
   • Hemoglobina ≥8 g/dL na ausência de transfusões nas 2 semanas anteriores

6. Ter função orgânica adequada:

   • Depuração de creatinina ≥30 mL/min
   • Nível de alanina aminotransferase (ALT)/aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 × limite superior do normal (LSN)
   • Ter um nível de bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN (a menos que seja secundário à síndrome de Gilbert, hemólise ou leucemia)

7. Têm estado de coagulação aceitável:

   • Tromboplastina parcial ativada (aPTT) e tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× LSN

8. Ter um teste de gravidez negativo (se for mulher com potencial para engravidar)
9. Ser não fértil ou concordar em usar um método contraceptivo adequado. Pacientes sexualmente ativos e seus parceiros devem usar um método eficaz de contracepção (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade, ou abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
10. Ter lido e assinado o formulário de consentimento informado (ICF) aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo. (Caso o paciente seja reavaliado para participação no estudo ou uma alteração de protocolo altere o tratamento de um paciente em andamento, um novo TCLE deve ser assinado.)
11. São capazes de cumprir os requisitos de todo o estudo

Critério de exclusão:

1. Foram submetidos a transplante autólogo ou alogênico de células-tronco em ≤ 3 meses, não se recuperaram de toxicidades associadas ao transplante ou requerem terapia imunossupressora de enxerto versus hospedeiro
2. Têm envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC)
3. Tenha a transformação de Richter da LLC
4. Recebeu qualquer terapia de anticorpo monoclonal direcionada ao tratamento da malignidade do paciente dentro de 2 semanas antes da primeira dose prevista

5. Recebeu qualquer terapia anticancerígena, incluindo quimioterapia, radioterapia ou um medicamento anticancerígeno experimental em menos de 5 meias-vidas da última dose desse tratamento

   • Este critério de exclusão não se aplica a pacientes que requerem continuação com ibrutinibe. (Observação: Certos pacientes com uma contagem de glóbulos brancos em rápido aumento durante o uso de ibrutinibe podem precisar permanecer com este medicamento por motivos médicos. Esses pacientes precisarão ser aprovados pelo Monitor Médico e tratados de acordo com o protocolo.)

6. Ter recebido >20 mg/dia de prednisona e 0,1 mg/dia de mineralocorticóides dentro de 7 dias antes da primeira dose prevista
7. Ter um intervalo QT corrigido de >450 ms (homens) e >470 ms (mulheres) usando a fórmula de correção de Fridericia
8. Ter um histórico significativo de doença renal, neurológica, psiquiátrica, endocrinológica, metabólica, imunológica, hepática ou cardiovascular ou qualquer outra condição médica que, na opinião do investigador, afetaria adversamente sua participação no estudo
9. Estão grávidas e/ou amamentando, ou se recusam a usar contraceptivos apropriados durante o estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo

10. História de outra neoplasia maligna nos últimos 5 anos, exceto para as seguintes adequadamente tratadas:

    • Carcinoma basocelular ou espinocelular local da pele
    • Carcinoma in situ do colo do útero ou da mama
    • Câncer de bexiga papilar não invasivo
    • Câncer de próstata em estágio inicial para o qual a observação é clinicamente indicada
    • Outros cânceres de estágio 1 ou 2 atualmente em remissão completa
    • Qualquer outro câncer que esteja em remissão completa por 2 anos ou curado cirurgicamente. O Monitor Médico pode ser contatado para determinação adicional do histórico aceitável de câncer anterior
11. Têm distúrbios gastrointestinais conhecidos (por exemplo, síndrome de má absorção), complicações (por exemplo, disfagia) ou cirurgia que pode tornar problemático o consumo ou a absorção de medicamentos orais
12. Tiver uma infecção sistêmica descontrolada (viral, bacteriana ou fúngica) ou febre e neutropenia dentro de 7 dias antes da primeira dose prevista
13. Têm citopenias autoimunes ativas e descontroladas por 2 ou mais semanas, incluindo anemia hemolítica autoimune ou púrpura trombocitopênica idiopática (PTI)
14. Ter recebido terapia anterior com um inibidor de AXL
15. Exibiu reações alérgicas a um composto estrutural semelhante, agente biológico ou formulação
16. Não querem ou não podem cumprir os procedimentos exigidos neste protocolo
17. Tem um histórico de reação adversa grave (ex. reação de hipersensibilidade, anafilaxia) às sulfonamidas