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Étude de phase 1/2 sur le TP-0903 (un inhibiteur de l'AXL kinase) chez des patients atteints de LLC déjà traitée

7 novembre 2023 mis à jour par: Sumitomo Pharma America, Inc.

Une étude combinée de phase 1/2 pour étudier l'innocuité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'activité clinique du TP-0903 chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) précédemment traités

Le TP-0903 est un inhibiteur de la kinase AXL. Le TP-0903 a montré une puissante inhibition de la kinase AXL et d'autres membres de la famille TAM dans un test de kinase biochimique. TP-0903 démontre une activité correspondante dans les lignées cellulaires cancéreuses et les modèles d'efficacité de xénogreffes de souris. Il a été démontré que le TP-0903 bloque les transitions épithéliales-mésenchymateuses des cellules cancéreuses. AXL a été identifié comme une cible thérapeutique potentielle dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC). Il a été démontré que le TP 0903 induisait l'apoptose des cellules B de la LLC prélevées directement sur les patients. Le TP-0903 était tout aussi puissant contre les cellules de la LLC, quel que soit le facteur de risque.

Le TP-0903 est un nouvel inhibiteur oral qui cible la kinase AXL et inverse le phénotype mésenchymateux associé aux cancers avancés. TP-0903 a démontré une activité d'agent unique profonde dans les cellules CLL B prélevées directement sur des patients, même si le patient présente des facteurs de risque élevés (c'est-à-dire des délétions 17p/P53) ou progresse sous d'autres agents (c'est-à-dire ibrutinib). Le TP-0903 est actuellement en cours d'évaluation chez des patients atteints de tumeurs solides réfractaires (TP-0903-101). Cette étude proposée est conçue pour identifier la dose maximale tolérée (MTD), le profil d'innocuité et la dose recommandée de phase 2 (RP2D) de TP-0903 chez les patients atteints de LLC déjà traités. Les cycles de traitement peuvent être répétés si le patient continue à montrer des avantages et si le TP-0903 est raisonnablement bien toléré.

L'étude portera sur l'innocuité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'activité clinique du TP-0903.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agit d'une étude combinée de phase 1/2 sur le TP-0903 par voie orale chez des patients atteints de LLC/SLL précédemment traités. Dans les phases 1 et 2, les participants à l'étude seront affectés à l'un des deux groupes de patients définis :

  • Groupe 1 (monothérapie TP-0903) : patients atteints de LLC/LL qui sont intolérants aux antagonistes des récepteurs des lymphocytes B et/ou aux antagonistes du BCL-2 ou ont progressé avec eux
  • Groupe 2 (TP-0903 et traitement combiné ibrutinib) : patients atteints de LLC/LL qui ont progressé sous ibrutinib, mais le prestataire traitant considère que la poursuite du traitement par ibrutinib est dans le meilleur intérêt du patient.

Les deux groupes de patients seront traités de manière identique avec le TP 0903 et subiront les mêmes évaluations d'étude.

Les patients de phase 1 seront inscrits dans le groupe 1 et le groupe 2 dans des cohortes de 3 à 6 patients simultanément. Le groupe 2 commencera à un niveau de dose en dessous de la dose initiale du groupe 1. Dans chaque groupe, l'augmentation de la dose de TP-0903 suivra une conception standard 3 + 3 avec des cohortes séquentielles de trois patients traités avec des doses progressivement plus élevées de TP 0903 jusqu'à ce qu'une toxicité limitant la dose (DLT) soit observée et la dose maximale tolérée ( MTD) est établi. En l'absence de DLT, la dose sera augmentée en utilisant un schéma d'augmentation de dose de Fibonacci modifié.

Une fois le MTD ou le RP2D préliminaire identifié, une cohorte d'expansion de 6 patients maximum sera recrutée dans chaque groupe de patients pour confirmer l'innocuité/la pertinence du RP2D préliminaire, collecter des données supplémentaires sur les biomarqueurs et explorer davantage l'efficacité.

Il est prévu que jusqu'à 27 patients soient recrutés dans chaque groupe de patients pour un total de 54 patients maximum (TP-0903 en monothérapie et en association avec l'ibrutinib).

Des niveaux de dose, des calendriers ou des indications de maladie supplémentaires du TP 0903 peuvent être explorés, le cas échéant, en fonction de la modulation des biomarqueurs clés, du profil d'innocuité et des signaux cliniques d'activité.

Phase 2 Au cours de la phase 2, les patients seront inscrits dans le groupe 1 (monothérapie TP 0903) et le groupe 2 (thérapie combinée TP-0903 avec ibrutinib) sur la base de la conception de l'étape Simon 2. Au stade 1, jusqu'à 13 patients seront inscrits dans chaque groupe de patients (total de 26 patients). S'il n'y a pas de réponse parmi ces 13 patients dans chaque groupe, l'étude sera arrêtée. Sinon, l'étape 2 s'ouvrira pour inscrire 14 patients supplémentaires dans chaque groupe pour un total de 27 patients par groupe. Si 4 réponses ou plus sont observées parmi 27 patients, la conclusion sera que le traitement à l'étude mérite une enquête plus approfondie.

Si les deux groupes de patients s'inscrivent à l'étape 2, il est prévu que l'inscription totale pour la phase 2 sera de 54 patients.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

3

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, États-Unis, 85054
        • Mayo Clinic Arizona
    • Florida
      • Jacksonville, Florida, États-Unis, 32224
        • Mayo Clinic Florida
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, États-Unis, 55905
        • Mayo Clinic Rochester
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63130
        • Washington University - St Louis
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10065
        • Cornell University
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, États-Unis, 27705
        • Duke University

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

16 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. Avoir ≥18 ans
  2. Avoir un diagnostic établi et pathologiquement confirmé de LLC / petit lymphome lymphocytaire (SLL) nécessitant un traitement conformément aux directives IWCLL 2018

  3. Avoir reçu au moins un traitement antérieur pour la LLC/SLL et peut être classé dans l'un des deux groupes de patients :

    • Groupe 1 (monothérapie TP-0903) : patients atteints de LLC/SLL qui sont intolérants aux antagonistes des récepteurs des lymphocytes B et/ou aux antagonistes du BCL-2 ou à d'autres traitements expérimentaux pour la LLC/SLL ou qui ont progressé avec eux
    • Groupe 2 (thérapie combinée TP-0903 et ibrutinib) : patients atteints de LLC/LL qui ont progressé sous ibrutinib, mais le prestataire traitant considère que la poursuite du traitement par ibrutinib est dans le meilleur intérêt du patient
  4. Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

  5. Avoir une fonction hématologique adéquate :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥500/µL
    • Numération plaquettaire ≥30 000/µL
    • Hémoglobine ≥8 g/dL en l'absence de transfusions au cours des 2 semaines précédentes

  6. Avoir une fonction organique adéquate :

    • Clairance de la créatinine ≥30 mL/min
    • Niveau d'alanine aminotransférase (ALT)/aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN)
    • Avoir un taux de bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (sauf en cas de syndrome de Gilbert, d'hémolyse ou de leucémie)

  7. Avoir un état de coagulation acceptable :

    • Thromboplastine partielle activée (aPTT) et temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × LSN

  8. Avoir un test de grossesse négatif (si femme en âge de procréer)
  9. Être non fertile ou accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate. Les patientes sexuellement actives et leurs partenaires doivent utiliser une méthode de contraception efficace (méthode contraceptive hormonale ou barrière, ou abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
  10. Avoir lu et signé le formulaire de consentement éclairé (ICF) approuvé par l'Institutional Review Board (IRB) avant toute procédure liée à l'étude. (Dans le cas où le patient fait l'objet d'une nouvelle sélection pour participer à l'étude ou si un amendement au protocole modifie les soins d'un patient en cours, un nouveau CIF doit être signé.)
  11. Sont en mesure de se conformer aux exigences de l'ensemble de l'étude

Critère d'exclusion:

  1. Avoir subi une greffe de cellules souches autologue ou allogénique dans un délai ≤ 3 mois, ne pas avoir récupéré des toxicités associées à la greffe ou nécessiter un traitement immunosuppresseur du greffon contre l'hôte
  2. Avoir une atteinte connue du système nerveux central (SNC)
  3. Avoir la transformation de Richter de la LLC
  4. Avoir reçu un traitement par anticorps monoclonal visant le traitement de la malignité du patient dans les 2 semaines précédant la première dose prévue

  5. Avoir reçu un traitement anticancéreux, y compris une chimiothérapie, une radiothérapie ou un médicament anticancéreux expérimental dans les 5 demi-vies suivant la dernière dose de ce traitement

    • Ce critère d'exclusion n'est pas applicable aux patients nécessitant la poursuite de l'ibrutinib. (Remarque : certains patients dont le nombre de globules blancs augmente rapidement pendant qu'ils sont sous ibrutinib peuvent avoir besoin de continuer à prendre ce médicament pour des raisons médicales. Ces patients devront être approuvés par le Moniteur Médical et traités conformément au protocole.)

  6. Avoir reçu > 20 mg/jour de prednisone et 0,1 mg/jour de minéralocorticoïdes dans les 7 jours précédant la première dose prévue
  7. Avoir un intervalle QT corrigé de > 450 msec (hommes) et > 470 msec (femmes) en utilisant la formule de correction de Fridericia
  8. Avoir des antécédents importants de maladies rénales, neurologiques, psychiatriques, endocrinologiques, métaboliques, immunologiques, hépatiques ou cardiovasculaires ou de toute autre condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur, nuirait à sa participation à l'étude
  9. Êtes enceinte et / ou allaitez, ou refusez d'utiliser des contraceptifs appropriés au cours de l'étude et pendant au moins 30 jours après la dernière dose de médicament à l'étude

  10. Antécédents d'une autre tumeur maligne au cours des 5 dernières années, à l'exception des cas suivants traités de manière adéquate :

    • Carcinome local basocellulaire ou épidermoïde de la peau
    • Carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein
    • Cancer de la vessie papillaire et non invasif
    • Cancer de la prostate à un stade précoce pour lequel l'observation est cliniquement indiquée
    • Autres cancers de stade 1 ou 2 actuellement en rémission complète
    • Tout autre cancer en rémission complète depuis 2 ans ou guéri chirurgicalement. Le moniteur médical peut être contacté pour une détermination supplémentaire des antécédents acceptables de cancer
  11. Avoir des troubles gastro-intestinaux connus (p. ex., syndrome de malabsorption), des complications (p. ex., dysphagie) ou une intervention chirurgicale pouvant rendre problématique la consommation ou l'absorption de médicaments oraux
  12. Avoir une infection systémique non contrôlée (virale, bactérienne ou fongique) ou de la fièvre et une neutropénie dans les 7 jours précédant la première dose prévue
  13. Avoir des cytopénies auto-immunes actives et non contrôlées pendant 2 semaines ou plus, y compris une anémie hémolytique auto-immune ou un purpura thrombocytopénique idiopathique (PTI)
  14. Avoir reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de l'AXL
  15. Avoir présenté des réactions allergiques à un composé structurel, un agent biologique ou une formulation similaire
  16. Ne veulent pas ou ne peuvent pas se conformer aux procédures requises dans ce protocole
  17. Avoir des antécédents de réactions indésirables graves (par ex. réaction d'hypersensibilité, anaphylaxie) aux sulfamides

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Groupe 1-TP 0903 en monothérapie

Patients adultes atteints de LLC/LL qui :

sont intolérants aux antagonistes des récepteurs des lymphocytes B, aux antagonistes du BCL-2 ou à d'autres traitements expérimentaux de la LLC/SLL ou ont eu une maladie évolutive
Médicament: TP-0903

Monothérapie : PHASE 1 : TP-0903 sera une dose fixe de 25 mg. Le médicament à l'étude sera administré par voie orale une fois par jour pendant 28 jours (chaque cycle dure 28 jours ; pas de période sans médicament).

Les patients peuvent continuer à recevoir du TP-0903 dans des cycles de 28 jours à la même dose administrée au cours du cycle 1 jusqu'à ce qu'ils présentent une toxicité inacceptable ou une progression sans équivoque de la maladie. Aucune augmentation intra-patient de la dose de TP-0903 n'est autorisée.

PHASE 2 : La dose initiale de TP-0903 sera la RP2D déterminée au cours de la Phase 1. TP 0903 sera administré par voie orale à une dose fixe une fois par jour pendant 28 jours (chaque cycle dure 28 jours ; pas de période sans médicament) avec des cycles répétés autorisé jusqu'à ce qu'un patient présente une toxicité inacceptable ou une progression non équivoque de la maladie.
Expérimental: Groupe 2-TP-0903 et traitement combiné ibrutinib

Patients adultes atteints de LLC/LL qui :

ont une progression de la maladie sous ibrutinib, mais le prestataire traitant considère que la poursuite du traitement par ibrutinib est dans le meilleur intérêt du patient
Produit combiné: Thérapie combinée TP-0903 et ibrutinib

Thérapie combinée : PHASE 1 : Thérapie combinée TP-0903 et ibrutinib : La dose initiale de TP-0903 sera une dose fixe de 20 mg. Le TP-0903 sera administré par voie orale une fois par jour pendant 28 jours (chaque cycle dure 28 jours ; pas de période sans médicament). Les patients recevront également de l'ibrutinib à la même dose qu'ils recevaient immédiatement avant l'inscription à l'étude.

Les patients doivent continuer l'association d'ibrutinib et de TP-0903 pendant au moins 3 mois après le début de l'étude.

PHASE 2 : La dose initiale de TP-0903 sera la RP2D déterminée au cours de la phase 1. Les patients recevront également de l'ibrutinib à la même dose qu'ils recevaient immédiatement avant l'inscription à l'étude. Le TP 0903 et l'ibrutinib seront administrés par voie orale à des doses fixes une fois par jour pendant 28 jours (chaque cycle dure 28 jours ; pas de période sans médicament).

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
PHASE 1 : Incidence des toxicités limitant la dose (DLT) et événements indésirables liés au traitement.
Délai: 28 jours
Un DLT est défini comme une toxicité liée à un médicament observée dans les 28 premiers jours de traitement
28 jours
PHASE 2 : ORR dans les deux groupes de patients définis selon les directives établies par l'IWCLL 2018
Délai: 3 mois
Taux de réponse objective ([ORR], c'est-à-dire le taux de réponse complète [RC] plus le taux de réponse partielle [RP] dans les groupes de patients définis conformément aux directives établies par l'International Workshop on LLC (IWCLL) de 2018)
3 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
PHASE 1 : Aire sous la courbe concentration plasmatique-temps de zéro à l'infini du TP-0903 oral dans les groupes de patients définis
Délai: 28 jours
Des échantillons de sang seront prélevés sur les patients afin que les paramètres pharmacocinétiques dérivés par analyse sans compartiment puissent être effectués au cours du cycle 1
28 jours
PHASE 1 : Concentration plasmatique maximale (Cmax) du TP-0903 oral dans les groupes de patients définis
Délai: 28 jours
Des échantillons de sang seront prélevés sur les patients afin que les paramètres pharmacocinétiques dérivés par analyse sans compartiment puissent être effectués au cours du cycle 1
28 jours
PHASE 2 : Pour déterminer la durée de la réponse
Délai: 2 années
Délai entre la réponse tumorale et la progression de la maladie
2 années
PHASE 2 : Taux de survie globale
Délai: 2 années
Le temps écoulé entre la première dose et la progression tumorale objective ou la mort
2 années

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Sumitomo Pharma America, Inc.

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Phillip Komarnitsky, Sumitomo Pharma America, Inc.

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

10 juin 2019

Achèvement primaire (Réel)

21 janvier 2020

Achèvement de l'étude (Réel)

21 janvier 2020

Dates d'inscription aux études

Première soumission

21 mai 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

27 juin 2018

Première publication (Réel)

28 juin 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimé)

9 novembre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

7 novembre 2023

Dernière vérification

1 novembre 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • TP-0903-102

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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