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Phase-1/2-Studie mit TP-0903 (einem Inhibitor der AXL-Kinase) bei Patienten mit vorbehandelter CLL

7. November 2023 aktualisiert von: Sumitomo Pharma America, Inc.

Eine kombinierte Phase-1/2-Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und klinischen Aktivität von TP-0903 bei Patienten mit vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)

TP-0903 ist ein Inhibitor der AXL-Kinase. TP-0903 hat in einem biochemischen Kinase-Assay eine starke Hemmung der AXL-Kinase und anderer Mitglieder der TAM-Familie gezeigt. TP-0903 zeigt eine entsprechende Aktivität in Krebszelllinien und Maus-Xenotransplantat-Wirksamkeitsmodellen. TP-0903 blockiert nachweislich den Übergang vom Epithel zum Mesenchym von Krebszellen. AXL wurde als potenzielles therapeutisches Ziel bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) identifiziert. Es wurde gezeigt, dass TP 0903 Apoptose in direkt von Patienten entnommenen CLL-B-Zellen induziert. TP-0903 war unabhängig vom Risikofaktor gleich wirksam gegen CLL-Zellen.

TP-0903 ist ein neuartiger oraler Inhibitor, der auf die AXL-Kinase abzielt und den mit fortgeschrittenen Krebsarten assoziierten mesenchymalen Phänotyp umkehrt. TP-0903 hat in CLL-B-Zellen, die Patienten direkt entnommen wurden, eine ausgeprägte Einzelwirkstoffaktivität gezeigt, selbst wenn der Patient hohe Risikofaktoren (dh 17p/P53-Deletionen) aufweist oder unter anderen Wirkstoffen (dh Ibrutinib) eine Krankheitsprogression hatte. TP-0903 wird derzeit bei Patienten mit refraktären soliden Tumoren evaluiert (TP-0903-101). Diese vorgeschlagene Studie soll die maximal tolerierte Dosis (MTD), das Sicherheitsprofil und die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) von TP-0903 bei Patienten mit vorbehandelter CLL ermitteln. Behandlungszyklen können wiederholt werden, wenn der Patient weiterhin Nutzen zeigt und TP-0903 einigermaßen gut vertragen wird.

Die Studie wird die Sicherheit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und klinische Aktivität von TP-0903 untersuchen.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dies ist eine kombinierte Phase-1/2-Studie mit oralem TP-0903 bei Patienten mit vorbehandelter CLL/SLL. Sowohl in Phase 1 als auch in Phase 2 werden die Studienteilnehmer einer von zwei definierten Patientengruppen zugeordnet:

  • Gruppe 1 (TP-0903-Monotherapie): Patienten mit CLL/SLL, die B-Zell-Rezeptor-Antagonisten und/oder BCL-2-Antagonisten nicht vertragen oder eine Krankheitsprogression erlitten haben
  • Gruppe 2 (TP-0903 und Ibrutinib-Kombinationstherapie): Patienten mit CLL/SLL, die unter Ibrutinib eine Krankheitsprogression erlitten haben, der behandelnde Arzt jedoch der Ansicht ist, dass die Fortsetzung der Ibrutinib-Therapie im besten Interesse des Patienten liegt.

Beide Patientengruppen werden identisch mit TP 0903 behandelt und denselben Studienauswertungen unterzogen.

Patienten der Phase 1 werden gleichzeitig in Gruppe 1 und Gruppe 2 in Kohorten von 3 bis 6 Patienten aufgenommen. Gruppe 2 beginnt mit einer Dosisstufe unterhalb der Anfangsdosis von Gruppe 1. In jeder Gruppe folgt die Eskalation der TP-0903-Dosis einem standardmäßigen 3+3-Design mit aufeinanderfolgenden Kohorten von drei Patienten, die mit schrittweise höheren Dosen von TP-0903 behandelt werden, bis eine dosislimitierende Toxizität (DLT) beobachtet wird und die maximal tolerierte Dosis ( MTD) wird eingerichtet. In Abwesenheit von DLTs wird die Dosis unter Verwendung eines modifizierten Fibonacci-Dosiseskalationsschemas erhöht.

Sobald die MTD oder der vorläufige RP2D identifiziert ist, wird eine Erweiterungskohorte von bis zu 6 Patienten in jede Patientengruppe aufgenommen, um die Sicherheit/Eignung des vorläufigen RP2D zu bestätigen, zusätzliche Biomarkerdaten zu sammeln und die Wirksamkeit weiter zu untersuchen.

Es wird erwartet, dass bis zu 27 Patienten in jede Patientengruppe für insgesamt bis zu 54 Patienten aufgenommen werden (TP-0903-Monotherapie und Kombinationstherapie mit Ibrutinib).

Weitere Dosierungen, Zeitpläne oder Krankheitsindikationen von TP 0903 können je nach Bedarf auf der Grundlage der Modulation wichtiger Biomarker und des Sicherheitsprofils und der klinischen Aktivitätssignale untersucht werden.

Phase 2 In Phase 2 werden die Patienten in Gruppe 1 (TP-0903-Monotherapie) und Gruppe 2 (TP-0903-Kombinationstherapie mit Ibrutinib) basierend auf dem Stufendesign von Simon 2 aufgenommen. In Phase 1 werden bis zu 13 Patienten in jede Patientengruppe aufgenommen (insgesamt 26 Patienten). Wenn bei diesen 13 Patienten in jeder Gruppe kein Ansprechen auftritt, wird die Studie abgebrochen. Andernfalls wird Phase 2 geöffnet, um 14 zusätzliche Patienten in jede Gruppe aufzunehmen, sodass insgesamt 27 Patienten pro Gruppe vorhanden sind. Wenn bei 27 Patienten 4 oder mehr Reaktionen beobachtet werden, lautet die Schlussfolgerung, dass die Studienbehandlung einer weiteren Untersuchung würdig ist.

Wenn beide Patientengruppen in Phase 2 aufgenommen werden, wird davon ausgegangen, dass die Gesamtaufnahme für Phase 2 54 Patienten betragen wird.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

3

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Vereinigte Staaten, 85054
        • Mayo Clinic Arizona
    • Florida
      • Jacksonville, Florida, Vereinigte Staaten, 32224
        • Mayo Clinic Florida
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Vereinigte Staaten, 55905
        • Mayo Clinic Rochester
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Vereinigte Staaten, 63130
        • Washington University - St Louis
    • New York
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10065
        • Cornell University
    • North Carolina
      • Durham, North Carolina, Vereinigte Staaten, 27705
        • Duke University

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

14 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. ≥18 Jahre alt sein
  2. Haben Sie eine etablierte, pathologisch bestätigte Diagnose von CLL / Small Lymphocytic Lymphoma (SLL), die eine Therapie gemäß den IWCLL-Richtlinien von 2018 erfordert

  3. Sie haben mindestens eine vorherige Therapie gegen CLL/SLL erhalten und können einer von zwei Patientengruppen zugeordnet werden:

    • Gruppe 1 (TP-0903-Monotherapie): Patienten mit CLL/SLL, die B-Zell-Rezeptor-Antagonisten und/oder BCL-2-Antagonisten oder andere Prüfbehandlungen für CLL/SLL nicht vertragen oder eine Krankheitsprogression erlitten haben
    • Gruppe 2 (TP-0903 und Ibrutinib-Kombinationstherapie): Patienten mit CLL/SLL, die unter Ibrutinib eine Krankheitsprogression erlitten haben, der behandelnde Arzt jedoch der Ansicht ist, dass die Fortsetzung der Ibrutinib-Therapie im besten Interesse des Patienten liegt
  4. Einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤2 haben

  5. Eine ausreichende hämatologische Funktion haben:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥500/µL
    • Thrombozytenzahl ≥30.000/µL
    • Hämoglobin ≥8 g/dl ohne Transfusionen innerhalb der letzten 2 Wochen

  6. Haben Sie eine ausreichende Organfunktion:

    • Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min
    • Alanin-Aminotransferase (ALT)/Aspartat-Aminotransferase (AST)-Spiegel ≤ 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Haben Sie einen Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5 × ULN (außer sekundär zu Gilbert-Syndrom, Hämolyse oder Leukämie)

  7. Akzeptablen Gerinnungsstatus haben:

    • Aktiviertes partielles Thromboplastin (aPTT) und Prothrombinzeit (PT) ≤1,5 ​​× ULN

  8. Einen negativen Schwangerschaftstest haben (wenn eine Frau im gebärfähigen Alter ist)
  9. Nicht fruchtbar sein oder einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen. Sexuell aktive Patienten und ihre Partner müssen vor Beginn der Studie und für die Dauer der Studienteilnahme sowie für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Verhütungsmethode (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung oder Abstinenz) anwenden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
  10. Das vom Institutional Review Board (IRB) genehmigte Einwilligungsformular (ICF) vor jedem studienbezogenen Verfahren gelesen und unterschrieben haben. (Für den Fall, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie erneut gescreent wird oder eine Protokolländerung die Behandlung eines laufenden Patienten ändert, muss ein neuer ICF unterzeichnet werden.)
  11. Sind in der Lage, die Anforderungen des gesamten Studiums zu erfüllen

Ausschlusskriterien:

  1. Haben sich innerhalb von ≤ 3 Monaten einer früheren autologen oder allogenen Stammzelltransplantation unterzogen, haben sich nicht von Transplantations-assoziierten Toxizitäten erholt oder benötigen eine immunsuppressive Graft-versus-Host-Therapie
  2. Haben Sie eine bekannte Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).
  3. Habe Richters Transformation von CLL
  4. innerhalb von 2 Wochen vor der erwarteten ersten Dosis eine monoklonale Antikörpertherapie zur Behandlung der Malignität des Patienten erhalten haben

  5. Haben innerhalb von weniger als 5 Halbwertszeiten nach der letzten Dosis dieser Behandlung eine Krebstherapie erhalten, einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie oder ein Prüfpräparat gegen Krebs

    • Dieses Ausschlusskriterium gilt nicht für Patienten, die eine Fortsetzung der Behandlung mit Ibrutinib benötigen. (Hinweis: Bestimmte Patienten mit einer schnell ansteigenden Anzahl weißer Blutkörperchen während der Behandlung mit Ibrutinib müssen möglicherweise aus medizinischen Gründen auf diesem Medikament bleiben. Diese Patienten müssen vom medizinischen Monitor genehmigt und gemäß dem Protokoll behandelt werden.)

  6. > 20 mg/Tag Prednison und 0,1 mg/Tag Mineralokortikoide innerhalb von 7 Tagen vor der erwarteten ersten Dosis erhalten haben
  7. Haben Sie ein korrigiertes QT-Intervall von > 450 ms (Männer) und > 470 ms (Frauen) unter Verwendung der Fridericia-Korrekturformel
  8. Eine signifikante Vorgeschichte von Nieren-, neurologischen, psychiatrischen, endokrinologischen, metabolischen, immunologischen, hepatischen oder kardiovaskulären Erkrankungen oder anderen Erkrankungen haben, die nach Ansicht des Ermittlers seine / ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würden
  9. Sie sind schwanger und/oder stillen oder weigern sich, während der Studie und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments geeignete Verhütungsmittel zu verwenden

  10. Anamnese einer anderen bösartigen Erkrankung in den letzten 5 Jahren, mit Ausnahme der folgenden, die angemessen behandelt wurden:

    • Lokales Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
    • Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust
    • Papillärer, nichtinvasiver Blasenkrebs
    • Prostatakrebs im Frühstadium, für den eine Beobachtung klinisch indiziert ist
    • Andere Krebsarten im Stadium 1 oder 2, die sich derzeit in vollständiger Remission befinden
    • Jeder andere Krebs, der sich seit 2 Jahren in vollständiger Remission befindet oder chirurgisch geheilt wurde. Medical Monitor kann kontaktiert werden, um eine akzeptable frühere Krebsanamnese zu ermitteln
  11. Haben Sie bekannte Magen-Darm-Erkrankungen (z. B. Malabsorptionssyndrom), Komplikationen (z. B. Dysphagie) oder Operationen, die die Einnahme oder Absorption von oralen Medikamenten problematisch machen könnten
  12. Haben Sie eine unkontrollierte systemische Infektion (viral, bakteriell oder Pilz) oder Fieber und Neutropenie innerhalb von 7 Tagen vor der erwarteten ersten Dosis
  13. Aktive und unkontrollierte autoimmune Zytopenien für 2 oder mehr Wochen haben, einschließlich autoimmuner hämolytischer Anämie oder idiopathischer thrombozytopenischer Purpura (ITP)
  14. Vorher eine Therapie mit einem AXL-Inhibitor erhalten haben
  15. Allergische Reaktionen auf eine ähnliche Strukturverbindung, einen biologischen Wirkstoff oder eine Formulierung gezeigt haben
  16. nicht willens oder nicht in der Lage sind, die in diesem Protokoll geforderten Verfahren einzuhalten
  17. Haben Sie eine Vorgeschichte von schweren Nebenwirkungen (z. Überempfindlichkeitsreaktion, Anaphylaxie) auf Sulfonamide

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Gruppe 1-TP 0903 Monotherapie

Erwachsene Patienten mit CLL/SLL, die:

B-Zell-Rezeptor-Antagonisten, BCL-2-Antagonisten oder andere Prüfbehandlungen für CLL/SLL nicht vertragen oder eine progressive Erkrankung hatten
Arzneimittel: TP-0903

Monotherapie: PHASE 1: TP-0903 wird eine 25-mg-Flatdosis sein. Das Studienmedikament wird 28 Tage lang einmal täglich oral verabreicht (jeder Zyklus dauert 28 Tage; keine arzneimittelfreie Phase).

Die Patienten können TP-0903 weiterhin in 28-Tage-Zyklen mit der gleichen Dosis erhalten, die in Zyklus 1 verabreicht wurde, bis sie eine inakzeptable Toxizität oder einen eindeutigen Krankheitsverlauf feststellen. Eine Eskalation der TP-0903-Dosis innerhalb des Patienten ist nicht zulässig.

PHASE 2: Die Anfangsdosis von TP-0903 ist die in Phase 1 bestimmte RP2D. TP-0903 wird einmal täglich für 28 Tage (jeder Zyklus dauert 28 Tage; keine arzneimittelfreie Periode) mit wiederholten Zyklen in einer festen Dosis oral verabreicht zulässig, bis bei einem Patienten eine inakzeptable Toxizität oder ein eindeutiger Krankheitsverlauf auftritt.
Experimental: Gruppe 2-TP-0903 und Ibrutinib-Kombinationstherapie

Erwachsene Patienten mit CLL/SLL, die:

eine Krankheitsprogression unter Ibrutinib haben, der behandelnde Arzt jedoch der Ansicht ist, dass die Fortsetzung der Ibrutinib-Therapie im besten Interesse des Patienten ist
Kombinationsprodukt: TP-0903 und Ibrutinib-Kombinationstherapie

Kombinationstherapie: PHASE 1: Kombinationstherapie mit TP-0903 und Ibrutinib: Die Anfangsdosis von TP-0903 beträgt 20 mg als Pauschaldosis. TP-0903 wird 28 Tage lang einmal täglich oral verabreicht (jeder Zyklus dauert 28 Tage; keine arzneimittelfreie Phase). Die Patienten erhalten außerdem Ibrutinib in der gleichen Dosis, die sie unmittelbar vor Studieneinschluss erhalten haben.

Die Patienten sollten die Kombination aus Ibrutinib und TP-0903 für mindestens 3 Monate nach Studienbeginn fortsetzen.

PHASE 2: Die Anfangsdosis von TP-0903 ist die RP2D, die während Phase 1 bestimmt wurde. Die Patienten erhalten außerdem Ibrutinib in derselben Dosis, die sie unmittelbar vor Studieneinschluss erhalten haben. Sowohl TP 0903 als auch Ibrutinib werden 28 Tage lang einmal täglich in festen Dosen oral verabreicht (jeder Zyklus dauert 28 Tage; keine arzneimittelfreie Phase).

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
PHASE 1: Auftreten dosisbegrenzender Toxizitäten (DLTs) und behandlungsbedingte Nebenwirkungen.
Zeitfenster: 28 Tage
Eine DLT ist definiert als arzneimittelbedingte Toxizität, die innerhalb der ersten 28 Tage der Behandlung beobachtet wird
28 Tage
PHASE 2: ORR in den zwei definierten Patientengruppen gemäß den Richtlinien der IWCLL von 2018
Zeitfenster: 3 Monate
Objektive Ansprechrate ([ORR], d. h. Rate des vollständigen Ansprechens [CR] plus Rate des partiellen Ansprechens [PR] in den definierten Patientengruppen gemäß den Richtlinien des 2018 International Workshop on CLL (IWCLL)
3 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
PHASE 1: Bereich unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von null bis unendlich von oralem TP-0903 in den definierten Patientengruppen
Zeitfenster: 28 Tage
Blutproben werden von Patienten entnommen, damit die abgeleiteten PK-Parameter durch Nicht-Kompartiment-Analyse in Zyklus 1 durchgeführt werden können
28 Tage
PHASE 1: Maximale Plasmakonzentration (Cmax) von oralem TP-0903 in den definierten Patientengruppen
Zeitfenster: 28 Tage
Blutproben werden von Patienten entnommen, damit die abgeleiteten PK-Parameter durch Nicht-Kompartiment-Analyse in Zyklus 1 durchgeführt werden können
28 Tage
PHASE 2: Bestimmung der Dauer des Ansprechens
Zeitfenster: 2 Jahre
Zeit vom Ansprechen des Tumors bis zum Fortschreiten der Erkrankung
2 Jahre
PHASE 2: Gesamtüberlebensrate
Zeitfenster: 2 Jahre
Die Zeit von der ersten Dosis bis zur objektiven Tumorprogression oder zum Tod
2 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Sumitomo Pharma America, Inc.

Ermittler

  • Studienleiter: Phillip Komarnitsky, Sumitomo Pharma America, Inc.

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

10. Juni 2019

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

21. Januar 2020

Studienabschluss (Tatsächlich)

21. Januar 2020

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

21. Mai 2018

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

27. Juni 2018

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

28. Juni 2018

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Geschätzt)

9. November 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

7. November 2023

Zuletzt verifiziert

1. November 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • TP-0903-102

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

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