再発またはステージ IV 非小細胞肺癌の参加者の治療におけるデュルバルマブ、トレメリムマブ、およびセルメチニブ

包含基準:

• 書面によるインフォームドコンセントと現地で必要な承認は、スクリーニング評価を含むプロトコル関連の手順を実行する前に、患者から取得されます
• -患者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査
• -組織学的または細胞学的に確認された再発性非小細胞肺癌は、治癒目的の治療またはステージIVのNSCLCに適していません
• -臨床検査改善法（CLIA）認定テストによる既知のKRAS変異状態
• -転移性または再発性疾患に対する化学療法または免疫療法の少なくとも1つのラインに続く記録された進行、または早期段階または局所進行性疾患に対する補助化学療法または同時化学療法を受けてから6か月以内の進行
• -生検にアクセス可能な疾患および腫瘍生検を受ける意欲
• RECIST 1.1で測定可能な疾患
• 総体重 > 30 kg
• -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0 または 1
• 口から錠剤を服用する能力
• 白血球 >= 3,000/mcL
• 絶対好中球数 >= 1,500/mcL
• 血小板 >= 100,000/mcL
• ヘモグロビン >= 9.0 g/dL
• -総ビリルビン総ビリルビン= <1.5 x正常の上限（ULN）（既知のギルバート病の設定では、より高い値が許可されます）
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸-オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）= < 2.5 x 機関の正常上限または = < 5 x ULN 肝転移が存在する場合
• -アルカリホスファターゼ = < 3.5 x 機関の正常上限値または < 6 x ULN 肝転移が存在する場合
• クレアチニンクリアランス >= 50 mL/分/1.73 Cockcroft-Gault式または24時間採尿によるm2
• 脳転移は、それらが安定しており、抗けいれん薬による治療またはステロイドの漸増用量を必要としない限り、許容されます
• -出産の可能性のある女性は、血清妊娠検査が陰性でなければならず、研究期間中および研究後6か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります
• -Cockcroft-Gault式または24時間の尿収集による糸球体濾過率（GFR）が> = 50 ml / minで、十分な腎機能がある

除外基準:

• -治験薬（IMP）または他の全身性抗がん治療を受けたことがある、または受けている 研究治療の最初の投与前の4週間以内、またはIMPまたは全身性抗がん治療が体から除去されていない期間（例： 5つの「半減期」の期間)、最も適切であり、治験責任医師によって判断されたもの
• -別の臨床研究への同時登録、それが観察的（非介入的）臨床研究であるか、介入研究のフォローアップ期間中でない限り
• -デュルバルマブの初回投与から14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用、例外は、鼻腔内および吸入コルチコステロイドまたは経口コルチコステロイドで、プレドニゾン10 mg /日を超えない、または同等のコルチコステロイド
• -がん治療のための同時化学療法、免疫療法、生物学的療法、またはホルモン療法
• -研究治療を開始する前の4週間以内に放射線療法を受けました。 -研究治療の開始前の任意の時点での緩和のための限定された放射線照射野は、次の場合に許容されます：a）肺が放射線照射野にない、b）照射された病変が標的病変として使用されていない
• -研究に参加する前の30日以内、またはデュルバルマブを受け取ってから30日以内に弱毒化生ワクチンを受け取った
• MEK、Ras、または Raf 阻害剤による前治療
• 以前に抗 PD-1、抗 PD-L1、または抗 CTLA-4 を受けたことがある患者 a) は、以前の免疫療法の永久的な中止につながる毒性を経験してはなりません。 b）以前の免疫療法を受けている間のすべての有害事象（AE）は、この研究のスクリーニング前に完全に解消またはベースラインまで解消されている必要があります c）グレード3以上の免疫関連AEまたは免疫関連の神経学的または眼科的AEを経験してはなりません以前の免疫療法を受けている間の等級。 注: グレード 2 未満の内分泌系 AE の患者は、適切な補充療法で安定して維持され、無症候性である場合、登録が許可されます。
• -AEの管理のためにコルチコステロイド以外の追加の免疫抑制の使用を必要としてはならず、再チャレンジした場合にAEの再発を経験しておらず、現在、1日あたり10 mgを超えるプレドニゾンまたは同等の維持用量を必要としていない
• 他の治験薬を投与されている患者
• -共通毒性基準（CTC）AEグレード> = 2の未解決の慢性毒性、以前の抗がん療法から、脱毛症を除く。 未解決の毒性 国立がん研究所（NCI）有害事象の共通用語基準（CTCAE）グレード >= 2 以前の抗がん治療から 脱毛症、白斑、および選択基準で定義された検査値を除く。 1) グレード2以上の神経障害を有する患者は、治験担当医師との相談後、ケースバイケースで評価されます。 2) デュルバルマブまたはトレメリムマブによる治療によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者は、治験担当医師との相談後にのみ含めることができます
• -セルメチニブ、デュルバルマブ、トレメリムマブまたは任意の賦形剤に対する既知の過敏症または類似の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の歴史 セルメチニブ、トレメリムマブまたはデュルバルマブ
• -アクティブまたは以前に文書化された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患（例、大腸炎またはクローン病）、憩室炎（憩室症を除く）、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群（多発血管炎を伴う肉芽腫症、グレーブス病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など）。 以下は、この基準の例外です: a) 白斑または脱毛症の患者 b) 甲状腺機能低下症の患者 (例えば、橋本症候群の後) ホルモン補充で安定している患者 c) 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患 d) ない患者-過去5年間の活動性疾患を含めることができますが、治験担当医と相談した後にのみ、 e）食事のみで管理されたセリアック病の患者
• 結核を含む活動性感染症（病歴、身体診察およびレントゲン所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核[TB]検査）、B型肝炎（既知のB型肝炎ウイルス[HBV]表面抗原[HBsAg]結果陽性）、 C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV 1/2抗体陽性）。 -過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体[抗HBc]の存在およびHBsAgの欠如として定義される）を有する患者は適格です。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の患者は、HCVリボ核酸（RNA）のポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です
• 軟髄膜癌腫症の病歴
• -症状が無症候性でない限り、脳転移または脊髄圧迫が知られているか疑われている、手術および/または放射線で治療されている、および最初の投与の少なくとも4週間前にコルチコステロイドまたは抗痙攣薬を必要とせずに安定している治験薬の
• -結核の以前の臨床診断の既知の歴史
• 原発性免疫不全の病歴
• -治療的免疫抑制を必要とする臓器移植の歴史
• a) 心拍数で補正された平均 QT 間隔 (QTc) 450 ms フレデリシアの式 (QTcF) または QT 延長のリスクを高めるその他の要因を使用して 3 つの心電図 (ECG) から計算、b) コントロールされていない高血圧 (血圧) [BP] 最適な薬物療法にもかかわらず 150/95)、c) 治療開始前 6 か月以内の急性冠症候群 d) コントロール不能な狭心症 - 薬物療法にもかかわらずカナダ心臓血管学会グレード II-IV、e) 症候性心不全 ニューヨーク心臓協会 ( NYHA) クラス II-IV、以前または現在の心筋症、または重度の心臓弁膜症、f) 以下を含むがこれらに限定されない以前または現在の心筋症: i) 既知の肥大型心筋症、ii) 既知の不整脈原性右心室心筋症、iii) 以前の中等度の心筋症または左心室収縮機能の重度の障害 (心エコー検査で LVEF < 45%、またはマルチゲート収集スキャン [MuGA] で同等)、完全に回復した場合でも、g) ベースラインの左心室駆出率 (LVEF) が正常の下限を下回っている(LLN) または MUGA の心エコー検査または機関の LLN によって測定された < 55%、h) 重度の心臓弁膜症、i) 安静時の ECG で 1 分あたりの心拍数が 100 を超える心房細動 (bpm)
• -以下の眼科的状態：a）網膜色素上皮剥離（RPED）/中心性漿液性網膜症（CSR）または網膜静脈閉塞の現在または過去の病歴、b）眼圧（IOP）> 21 mmHgまたは制御されていない緑内障（IOPに関係なく）
• -セルメチニブの吸収を制限すると予想される胃腸障害
• -研究を開始する前の5年以内の別の原発性悪性腫瘍の病歴 治療、適切に治療された皮膚の基底または扁平上皮癌または子宮頸部の癌を除く in situ
• -研究治療を開始する前の4週間以内の最近の大手術、血管アクセスのための外科的配置を除く
• 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、心不整脈、間質性肺疾患、下痢に関連する深刻な慢性胃腸疾患、または精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患。研究要件の遵守を制限する、有害事象が発生するリスクを大幅に高める、または患者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう
• 妊娠中または授乳中の女性
• -研究治療を開始する前の4週間以内に全身抗がん療法（ニトロソウレア、マイトマイシン、およびスラミンの場合は6週間）、または研究治療の開始時までに体から除去されていない抗がん療法を受けているか受けたことがある
• -他の重大な臨床的障害または検査所見の証拠があり、研究者が判断したように、患者が研究に参加することを望ましくないものにする
• -難治性の吐き気と嘔吐、慢性胃腸疾患（例：炎症性腸疾患）、または経口投与された治験薬の吸収/バイオアベイラビリティに悪影響を及ぼす重大な腸切除がある
• -男性または女性の患者は生殖能力があり、調査員の判断により、スクリーニングからデュルバルマブとトレメリムマブの併用療法の最終投与から180日後まで、効果的な避妊方法を採用していません
• 患者の体重 =< 30 kg