Durvalumabe, Tremelimumabe e Selumetinibe no tratamento de participantes com câncer de pulmão de células não pequenas recorrente ou estágio IV

Critério de inclusão:

• O consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente serão obtidos do paciente antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao protocolo, incluindo avaliações de triagem
• O paciente está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento
• Câncer de pulmão de células não pequenas recorrente confirmado histológica ou citologicamente, não passível de terapia de intenção curativa ou NSCLC estágio IV
• Status de mutação KRAS conhecido pelo teste certificado Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
• Progressão documentada após pelo menos uma linha de quimioterapia ou imunoterapia para doença metastática ou recorrente, ou progressão dentro de 6 meses após receber quimioterapia adjuvante ou quimioterapia concomitante para estágio inicial ou doença localmente avançada
• Doença acessível à biópsia e vontade de se submeter à biópsia do tumor
• Doença mensurável por RECIST 1.1
• Peso corporal total > 30 kg
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Capacidade de tomar comprimidos por via oral
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Bilirrubina total bilirrubina total = <1,5 x limite superior do normal (LSN) (mais alto é permitido se no cenário da doença de Gilbert conhecida)
• Aspartato aminotransferase (AST)(transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT)(transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 x limite superior institucional do normal ou =< 5 x LSN se houver metástases hepáticas
• Fosfatase alcalina = < 3,5 x limite superior institucional do normal ou < 6 x LSN se houver metástases hepáticas
• Depuração de creatinina >= 50 mL/min/1,73 m2 pela equação de Cockcroft-Gault ou pela coleta de urina de 24 horas
• Metástases cerebrais são permitidas, desde que sejam estáveis ​​e não requeiram tratamento com anticonvulsivantes ou doses crescentes de esteróides
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo e devem concordar em usar contracepção adequada durante o estudo e seis meses após
• Ter função renal adequada, com taxa de filtração glomerular (TFG) >= 50 ml/min pela fórmula de Cockcroft-Gault ou pela coleta de urina de 24 horas

Critério de exclusão:

• Ter recebido ou estar recebendo um medicamento experimental (PIM) ou outro tratamento sistêmico anticancerígeno dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, ou dentro de um período durante o qual o IMP ou tratamento anticâncer sistêmico não foi eliminado do corpo (por exemplo, um período de 5 'meias-vidas'), o que for mais apropriado e conforme julgado pelo Investigador
• Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional
• Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 14 dias após a 1ª dose de durvalumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides orais em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou corticosteroide equivalente
• Qualquer quimioterapia concomitante, imunoterapia, terapia biológica ou hormonal para o tratamento do câncer
• Recebimento de radioterapia dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo. Campo limitado de radiação para paliação a qualquer momento antes do início do tratamento do estudo é aceitável se: a) o pulmão não estiver no campo de radiação, b) as lesões irradiadas não forem usadas como lesões-alvo
• Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber durvalumabe
• Tratamento prévio com um inibidor de MEK, Ras ou Raf
• Os pacientes que receberam anteriormente anti PD-1, anti PD-L1 ou anti CTLA-4 a) não devem ter experimentado uma toxicidade que levou à descontinuação permanente da imunoterapia anterior. b) todos os eventos adversos (EAs) durante o recebimento de imunoterapia anterior devem ter sido completamente resolvidos ou resolvidos na linha de base antes da triagem para este estudo c) não deve ter experimentado um EA relacionado ao sistema imunológico >= grau 3 ou um EA neurológico ou ocular relacionado ao sistema imunológico de qualquer grau enquanto recebiam imunoterapia prévia. OBSERVAÇÃO: Pacientes com EA endócrino de =< grau 2 podem se inscrever se forem mantidos de forma estável com terapia de reposição apropriada e forem assintomáticos
• Não deve ter exigido o uso de imunossupressão adicional além de corticosteróides para o tratamento de um EA, não ter experimentado recorrência de um EA se reintroduzido e não necessitar atualmente de doses de manutenção de > 10 mg de prednisona ou equivalente por dia
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Qualquer toxicidade crônica não resolvida com grau AE dos Critérios Comuns de Toxicidade (CTC) >= 2, de terapia anticancerígena anterior, exceto para alopecia. Qualquer grau de toxicidade não resolvida do National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) >= 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão. 1) Os pacientes com neuropatia de grau >= 2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo. 2) Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe ou tremelimumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo
• Hipersensibilidade conhecida a selumetinibe, durvalumabe, tremelimumabe ou qualquer excipiente ou história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a selumetinibe, tremelimumabe ou durvalumabe
• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal (por exemplo, colite ou doença de Crohn), diverticulite (com exceção de diverticulose), lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener (granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc). São exceções a este critério: a) pacientes com vitiligo ou alopecia, b) pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​em reposição hormonal, c) qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica, d) pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos pode ser incluída, mas somente após consulta com o médico do estudo, e) pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos, e teste de tuberculose [TB] de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície [HBsAg] do vírus da hepatite B [HBV]), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para ácido ribonucléico (RNA) de HCV
• História de carcinomatose leptomeníngea
• Tiver metástases cerebrais conhecidas ou suspeitas ou compressão da medula espinhal, a menos que a condição seja assintomática, tenha sido tratada com cirurgia e/ou radiação e esteja estável sem necessidade de corticosteróides nem medicamentos anticonvulsivantes por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose da medicação do estudo
• História conhecida de diagnóstico clínico prévio de tuberculose
• História de imunodeficiência primária
• História de transplante de órgão que requer imunossupressão terapêutica
• Condições cardíacas como segue: a) intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) 450 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a fórmula de Fredericia (QTcF) ou outros fatores que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QT, b) hipertensão não controlada (pressão arterial [BP] 150/95 apesar da terapia médica ideal), c) síndrome coronariana aguda dentro de 6 meses antes do início do tratamento d) angina não controlada - Canadian Cardiovascular Society grau II-IV apesar da terapia médica, e) insuficiência cardíaca sintomática New York Heart Association ( NYHA) classe II-IV, cardiomiopatia anterior ou atual, ou doença cardíaca valvular grave, f) cardiomiopatia anterior ou atual, incluindo, mas não limitado ao seguinte: i) cardiomiopatia hipertrófica conhecida, ii) cardiomiopatia arritmogênica conhecida do ventrículo direito, iii) cardiomiopatia prévia moderada ou comprometimento grave da função sistólica do ventrículo esquerdo (FEVE < 45% na ecocardiografia ou equivalente na varredura de aquisição multi-gated [MuGA]), mesmo que tenha ocorrido recuperação total, g) fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) basal abaixo do limite inferior do normal (LLN) ou < 55% medido por ecocardiografia ou LIN da instituição para MUGA, h) doença cardíaca valvular grave, i) fibrilação atrial com frequência ventricular > 100 batimentos por minuto (bpm) no ECG em repouso
• Condições oftalmológicas como segue: a) história atual ou pregressa de descolamento do epitélio pigmentar da retina (RPED)/retinopatia serosa central (CSR) ou oclusão da veia retiniana, b) pressão intraocular (PIO) > 21 mmHg ou glaucoma descontrolado (independentemente da PIO)
• Qualquer distúrbio gastrointestinal esperado para limitar a absorção de selumetinibe
• História de outra malignidade primária dentro de 5 anos antes do início do tratamento do estudo, exceto para carcinoma basocelular ou escamoso da pele adequadamente tratado ou câncer do colo do útero in situ
• Grande cirurgia recente dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, com exceção da colocação cirúrgica para acesso vascular
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito
• Mulheres grávidas ou amamentando
• Receber ou ter recebido terapia anticancerígena sistêmica dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo (6 semanas para nitrosoureas, mitomicina e suramina) ou qualquer terapia anticancerígena que não tenha sido eliminada do corpo no momento do início do tratamento do estudo
• Ter evidência de qualquer outro distúrbio clínico significativo ou achado laboratorial que, conforme julgado pelo investigador, torne indesejável a participação do paciente no estudo
• Ter náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas (por exemplo, doença inflamatória intestinal) ou ressecção intestinal significativa que afetaria adversamente a absorção/biodisponibilidade da medicação em estudo administrada por via oral
• São pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo e, conforme julgado pelo investigador, não estão empregando um método eficaz de controle de natalidade desde a triagem até 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe e tremelimumabe
• Peso do paciente = < 30 kg