Durvalumab, Tremelimumab y Selumetinib en el tratamiento de participantes con cáncer de pulmón de células no pequeñas recidivante o en estadio IV

Criterios de inclusión:

• Se obtendrá el consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente del paciente antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Cáncer de pulmón no microcítico recurrente confirmado histológica o citológicamente que no es susceptible de tratamiento con intención curativa o NSCLC en estadio IV
• Estado de mutación KRAS conocido por prueba certificada por la Ley de Mejora de Laboratorio Clínico (CLIA)
• Progresión documentada después de al menos una línea de quimioterapia o inmunoterapia para enfermedad metastásica o recurrente, o progresión dentro de los 6 meses de recibir quimioterapia adyuvante o quimioterapia concurrente para enfermedad en etapa temprana o localmente avanzada
• Enfermedad accesible a la biopsia y voluntad de someterse a una biopsia tumoral
• Enfermedad medible por RECIST 1.1
• Peso corporal total > 30 kg
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
• Capacidad para tomar pastillas por vía oral.
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Bilirrubina total Bilirrubina total = <1,5 x límite superior de lo normal (ULN) (se permite un valor superior si se trata de una enfermedad de Gilbert conocida)
• Aspartato aminotransferasa (AST)(transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT)(glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 2,5 x límite superior institucional de la normalidad o =< 5 x ULN si hay metástasis hepáticas
• Fosfatasa alcalina = < 3,5 x límite superior institucional de la normalidad o < 6 x LSN si hay metástasis hepáticas
• Depuración de creatinina >= 50 ml/min/1,73 m2 por ecuación de Cockcroft-Gault o por recolección de orina de 24 horas
• Las metástasis cerebrales están permitidas, siempre que sean estables y no requieran tratamiento con anticonvulsivos o dosis crecientes de esteroides.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa y deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante la duración del estudio y seis meses después.
• Tener una función renal adecuada, con una tasa de filtración glomerular (TFG) de >= 50 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault o por recolección de orina de 24 horas

Criterio de exclusión:

• Haber recibido o está recibiendo un medicamento en investigación (IMP) u otro tratamiento sistémico contra el cáncer en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o dentro de un período durante el cual el IMP o el tratamiento sistémico contra el cáncer no se eliminó del cuerpo (p. un período de 5 'vidas medias'), lo que sea más apropiado y según lo juzgue el Investigador
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista
• Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis de durvalumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides orales a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente
• Cualquier quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer
• Recibir radioterapia en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. El campo de radiación limitado para paliación en cualquier momento antes del inicio del tratamiento del estudio es aceptable si: a) el pulmón no está en el campo de radiación, b) las lesiones irradiadas no se usan como lesiones diana
• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de durvalumab
• Tratamiento previo con un inhibidor de MEK, Ras o Raf
• Los pacientes que hayan recibido previamente anti PD-1, anti PD-L1 o anti CTLA-4 a) no deben haber experimentado una toxicidad que condujera a la interrupción permanente de la inmunoterapia previa. b) todos los eventos adversos (EA) mientras recibía inmunoterapia previa deben haberse resuelto por completo o haberse resuelto al valor inicial antes de la selección para este estudio c) no debe haber experimentado un EA relacionado con el sistema inmunitario >= grado 3 o un EA neurológico u ocular relacionado con el sistema inmunitario de cualquier grado mientras recibía inmunoterapia previa. NOTA: Los pacientes con EA endócrinos de =< grado 2 pueden inscribirse si se mantienen estables con la terapia de reemplazo adecuada y son asintomáticos.
• No debe haber requerido el uso de inmunosupresión adicional distinta de los corticosteroides para el manejo de un EA, no haber experimentado la recurrencia de un EA si se volvió a desafiar y no requerir actualmente dosis de mantenimiento de > 10 mg de prednisona o equivalente por día.
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Cualquier toxicidad crónica no resuelta con Common Toxicity Criteria (CTC) AE grado >= 2, de terapia anticancerígena previa, excepto alopecia. Cualquier toxicidad no resuelta del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) grado >= 2 de la terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión. 1) Los pacientes con neuropatía de grado >= 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio. 2) Los pacientes con toxicidad irreversible que no se prevea razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab o tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
• Hipersensibilidad conocida a selumetinib, durvalumab, tremelimumab o cualquier excipiente o antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a selumetinib, tremelimumab o durvalumab
• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., colitis o enfermedad de Crohn), diverticulitis (con la excepción de la diverticulosis), lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener (granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.). Las siguientes son excepciones a este criterio: a) pacientes con vitíligo o alopecia, b) pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estable con reemplazo hormonal, c) cualquier afección crónica de la piel que no requiera terapia sistémica, d) pacientes sin se puede incluir enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio, e) pacientes con enfermedad celíaca controlada solo con dieta
• Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y prueba de tuberculosis [TB] de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie [HBsAg] del virus de la hepatitis B [VHB]), hepatitis C, o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
• Tener metástasis cerebrales conocidas o sospechadas o compresión de la médula espinal, a menos que la condición haya sido asintomática, haya sido tratada con cirugía y/o radiación, y haya estado estable sin requerir corticosteroides ni medicamentos anticonvulsivos durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis. de la medicación del estudio
• Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.
• Historia de inmunodeficiencia primaria
• Antecedentes de trasplante de órganos que requieran inmunosupresión terapéutica
• Afecciones cardíacas de la siguiente manera: a) intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) 450 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la fórmula de Fredericia (QTcF) u otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT, b) hipertensión no controlada (presión arterial [BP] 150/95 a pesar de la terapia médica óptima), c) síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento d) angina no controlada - Canadian Cardiovascular Society grado II-IV a pesar de la terapia médica, e) insuficiencia cardíaca sintomática New York Heart Association ( NYHA) clase II-IV, miocardiopatía anterior o actual, o valvulopatía grave, f) miocardiopatía anterior o actual que incluye, entre otras, las siguientes: i) miocardiopatía hipertrófica conocida, ii) miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho conocida, iii) miocardiopatía ventricular derecha arritmogénica conocida, iii) miocardiopatía o deterioro grave de la función sistólica del ventrículo izquierdo (FEVI < 45 % en la ecocardiografía o equivalente en la exploración de adquisición multigated [MuGA]), incluso si se ha producido una recuperación completa, g) fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inicial por debajo del límite inferior de la normalidad (LLN) o < 55% medido por ecocardiografía o LLN de la institución para MUGA, h) enfermedad cardíaca valvular grave, i) fibrilación auricular con una frecuencia ventricular > 100 latidos por minuto (lpm) en el ECG en reposo
• Afecciones oftalmológicas como las siguientes: a) antecedentes actuales o pasados ​​de desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (RPED)/retinopatía serosa central (RSC) u oclusión de la vena retiniana, b) presión intraocular (PIO) > 21 mmHg o glaucoma no controlado (independientemente de la PIO)
• Cualquier trastorno gastrointestinal que se espere que limite la absorción de selumetinib
• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria dentro de los 5 años anteriores al inicio del tratamiento del estudio, excepto por carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o cáncer de cuello uterino in situ tratado adecuadamente.
• Cirugía mayor reciente dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, con la excepción de la colocación quirúrgica para el acceso vascular
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento del requisito del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito
• Mujeres embarazadas o lactantes
• Recibir o haber recibido terapia sistémica contra el cáncer dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio (6 semanas para nitrosoureas, mitomicina y suramina), o cualquier terapia contra el cáncer que no haya sido eliminada del cuerpo al momento de comenzar el tratamiento del estudio.
• Tener evidencia de cualquier otro trastorno clínico significativo o hallazgo de laboratorio que, a juicio del investigador, hace que no sea deseable que el paciente participe en el estudio.
• Tiene náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas (p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal) o resección intestinal significativa que afectaría negativamente la absorción/biodisponibilidad del medicamento del estudio administrado por vía oral.
• Son pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo y, a juicio del investigador, no emplean un método anticonceptivo eficaz desde la selección hasta 180 días después de la última dosis de la terapia combinada de durvalumab y tremelimumab.
• Peso del paciente =< 30 kg