Durvalumab, Tremelimumab og Selumetinib i behandling av deltakere med tilbakevendende eller stadium IV ikke-småcellet lungekreft

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke og eventuell lokalt påkrevd autorisasjon vil bli innhentet fra pasienten før utføring av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer
• Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser, inkludert oppfølging
• Histologisk eller cytologisk bekreftet tilbakevendende ikke-småcellet lungekreft som ikke er mottakelig for kurativ intensjonsterapi eller stadium IV NSCLC
• Kjent KRAS-mutasjonsstatus av Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) sertifisert test
• Dokumentert progresjon etter minst én linje med kjemoterapi eller immunterapi for metastatisk eller tilbakevendende sykdom, eller progresjon innen 6 måneder etter å ha mottatt adjuvant kjemoterapi eller samtidig kjemoterapi for tidlig stadium eller lokalt avansert sykdom
• Biopsi tilgjengelig sykdom og vilje til å gjennomgå tumorbiopsi
• Målbar sykdom ved RECIST 1.1
• Total kroppsvekt > 30 kg
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1
• Evne til å ta piller gjennom munnen
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL
• Blodplater >= 100 000/mcL
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL
• Total bilirubin total bilirubin =<1,5 x øvre normalgrense (ULN) (høyere er tillatt hvis det er kjent Gilberts sykdom)
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense eller =< 5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede
• Alkalisk fosfatase =< 3,5 x institusjonell øvre normalgrense eller < 6 x ULN hvis levermetastaser er tilstede
• Kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m2 ved Cockcroft-Gault-ligning eller ved 24-timers urinoppsamling
• Hjernemetastaser er tillatt, så lenge de er stabile og ikke krever behandling med antikonvulsiva eller økende doser av steroider
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest og må godta å bruke adekvat prevensjon i løpet av studien og seks måneder etter
• Ha tilstrekkelig nyrefunksjon, med en glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) på >= 50 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen eller ved 24-timers urinsamling

Ekskluderingskriterier:

• Har mottatt eller mottar et undersøkelseslegemiddel (IMP) eller annen systemisk kreftbehandling innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen, eller innen en periode der IMP eller systemisk kreftbehandling ikke har blitt fjernet fra kroppen (f. en periode på 5 "halveringstider"), avhengig av hva som er mest hensiktsmessig og som bedømt av etterforskeren
• Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie
• Nåværende eller tidligere bruk av immundempende medisiner innen 14 dager etter 1. dose av durvalumab, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller orale kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag med prednison, eller tilsvarende kortikosteroider.
• Enhver samtidig kjemoterapi, immunterapi, biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling
• Mottak av strålebehandling innen 4 uker før oppstart av studiebehandling. Begrenset strålefelt for palliasjon til enhver tid før studiestart er akseptabelt hvis: a) lungen ikke er i strålefeltet, b) de bestrålte lesjonene ikke brukes som mållesjoner
• Mottak av levende svekket vaksinasjon innen 30 dager før studiestart eller innen 30 dager etter mottak av durvalumab
• Tidligere behandling med en MEK-, Ras- eller Raf-hemmer
• Pasienter som tidligere har fått anti PD-1, anti PD-L1 eller anti CTLA-4 a) må ikke ha opplevd en toksisitet som førte til permanent seponering av tidligere immunterapi. b) alle uønskede hendelser (AE) mens du mottar tidligere immunterapi må være fullstendig forsvunnet eller forsvunnet til baseline før screening for denne studien c) må ikke ha opplevd en >= grad 3 immunrelatert AE eller en immunrelatert nevrologisk eller okulær AE av noen klasse mens du har fått tidligere immunterapi. MERK: Pasienter med endokrin AE på =< grad 2 har tillatelse til å registrere seg hvis de opprettholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske
• Må ikke ha krevd bruk av ytterligere immunsuppresjon annet enn kortikosteroider for behandling av en AE, ikke ha opplevd tilbakefall av en AE hvis den ble utfordret på nytt, og for øyeblikket ikke kreve vedlikeholdsdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende per dag
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Eventuell uløst kronisk toksisitet med Common Toxicity Criteria (CTC) AE grad >= 2, fra tidligere kreftbehandling, bortsett fra alopecia. Eventuell uløst toksisitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >= 2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene. 1) Pasienter med grad >= 2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen. 2) Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab eller tremelimumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen
• Kjent overfølsomhet overfor selumetinib, durvalumab, tremelimumab eller ethvert hjelpestoff eller historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som selumetinib, tremelimumab eller durvalumab
• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. kolitt eller Crohns sykdom), divertikulitt (med unntak av divertikulose), systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom (granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc). Følgende er unntak fra dette kriteriet: a) pasienter med vitiligo eller alopecia, b) pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonerstatning, c) enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk behandling, d) pasienter uten aktiv sykdom i de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen, e) pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
• Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og tuberkulose [TB] testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt hepatitt B virus [HBV] overflateantigen [HBsAg] resultat), hepatitt C, eller humant immunsviktvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon er negativ for HCV ribonukleinsyre (RNA)
• Historie med leptomeningeal karsinomatose
• Har kjente eller mistenkte hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon, med mindre tilstanden har vært asymptomatisk, har blitt behandlet med kirurgi og/eller stråling, og har vært stabil uten behov for kortikosteroider eller krampestillende medisiner i minst 4 uker før første dose av studiemedisin
• Kjent historie med tidligere klinisk diagnose av tuberkulose
• Anamnese med primær immunsvikt
• Historie med organtransplantasjon som krever terapeutisk immunsuppresjon
• Hjertetilstander som følger: a) gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) 450 ms beregnet fra 3 elektrokardiogram (EKG) ved bruk av Fredericias formel (QTcF) eller andre faktorer som øker risikoen for QT-forlengelse, b) ukontrollert hypertensjon (blodtrykk) [BP] 150/95 til tross for optimal medisinsk behandling), c) akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før behandlingsstart d) ukontrollert angina - Canadian Cardiovascular Society grad II-IV til tross for medisinsk behandling, e) symptomatisk hjertesvikt New York Heart Association ( NYHA) klasse II-IV, tidligere eller nåværende kardiomyopati, eller alvorlig hjerteklaffsykdom, f) tidligere eller nåværende kardiomyopati inkludert men ikke begrenset til følgende: i) kjent hypertrofisk kardiomyopati, ii) kjent arytmogen høyre ventrikkel kardiomyopati, iii) tidligere moderat eller alvorlig svekkelse av venstre ventrikkels systoliske funksjon (LVEF < 45 % på ekkokardiografi eller tilsvarende på multi-gated acquisition scan [MuGA]) selv om full restitusjon har funnet sted, g) baseline venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) under den nedre normalgrensen (LLN) eller < 55 % målt ved ekkokardiografi eller institusjonens LLN for MUGA, h) alvorlig hjerteklaffsykdom, i) atrieflimmer med ventrikkelfrekvens > 100 slag per minutt (bpm) på EKG i hvile
• Oftalmologiske tilstander som følger: a) nåværende eller tidligere historie med retinal pigmentepitelløsning (RPED)/sentral serøs retinopati (CSR) eller retinal veneokklusjon, b) intraokulært trykk (IOP) > 21 mmHg eller ukontrollert glaukom (uavhengig av IOP)
• Enhver gastrointestinal lidelse som forventes å begrense absorpsjonen av selumetinib
• Anamnese med annen primær malignitet innen 5 år før start av studiebehandling, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom i huden eller kreft i livmorhalsen in situ
• Nylig større operasjon innen 4 uker før start av studiebehandling, med unntak av kirurgisk plassering for vaskulær tilgang
• Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatriske situasjoner som ville/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke
• Gravide eller ammende kvinner
• Mottatt eller har mottatt systemisk anti-kreftbehandling innen 4 uker før start av studiebehandlingen (6 uker for nitrosoureas, mitomycin og suramin), eller annen antikreftbehandling som ikke er fjernet fra kroppen ved start av studiebehandlingen
• Ha bevis på andre signifikante kliniske lidelser eller laboratoriefunn som, som vurderes av etterforskeren, gjør det uønsket for pasienten å delta i studien
• Har ildfast kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer (f.eks. inflammatorisk tarmsykdom) eller betydelig tarmreseksjon som vil ha en negativ innvirkning på absorpsjonen/biotilgjengeligheten av den oralt administrerte studiemedisinen
• Er mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduktivt potensial og, som etterforskeren vurderer, ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode fra screening til 180 dager etter siste dose med durvalumab og tremelimumab kombinasjonsbehandling
• Pasientvekt =< 30 kg