Durvalumab, Tremelimumab en Selumetinib bij de behandeling van deelnemers met recidiverende of stadium IV niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle lokaal vereiste autorisatie zullen van de patiënt worden verkregen voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties
• Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up
• Histologisch of cytologisch bevestigde recidiverende niet-kleincellige longkanker die niet vatbaar is voor curatieve intentietherapie of stadium IV NSCLC
• Bekende KRAS-mutatiestatus door de door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) gecertificeerde test
• Gedocumenteerde progressie na ten minste één lijn chemotherapie of immunotherapie voor gemetastaseerde of recidiverende ziekte, of progressie binnen 6 maanden na het ontvangen van adjuvante chemotherapie of gelijktijdige chemotherapie voor een vroeg stadium of lokaal gevorderde ziekte
• Biopsie toegankelijke ziekte en bereidheid om tumorbiopsie te ondergaan
• Meetbare ziekte door RECIST 1.1
• Totaal lichaamsgewicht > 30 kg
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1
• Mogelijkheid om pillen via de mond in te nemen
• Leukocyten >= 3.000/mL
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Hemoglobine >= 9,0 g/dl
• Totaal bilirubine totaal bilirubine =<1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (hoger is toegestaan ​​indien in de setting van bekende ziekte van Gilbert)
• Aspartaataminotransferase (AST)(serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT)(serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal of =< 5 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn
• Alkalische fosfatase =< 3,5 x institutionele bovengrens van normaal of < 6 x ULN als levermetastasen aanwezig zijn
• Creatinineklaring >= 50 ml/min/1,73 m2 door Cockcroft-Gault-vergelijking of door 24-uurs urineverzameling
• Hersenmetastasen zijn toegestaan, zolang ze stabiel zijn en geen behandeling met anticonvulsiva of oplopende doses steroïden nodig hebben
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben en moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken voor de duur van het onderzoek en zes maanden daarna
• Een adequate nierfunctie hebben, met een glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van >= 50 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule of door 24-uurs urineverzameling

Uitsluitingscriteria:

• Een geneesmiddel voor onderzoek (IMP) of een andere systemische behandeling tegen kanker hebben gekregen of krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, of binnen een periode waarin de IMP of systemische behandeling tegen kanker niet uit het lichaam is verwijderd (bijv. een periode van 5 'halfwaardetijden'), afhankelijk van wat het meest geschikt is en naar het oordeel van de onderzoeker
• Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen na de 1e dosis durvalumab, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of orale corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison of een equivalent corticosteroïd
• Elke gelijktijdige chemotherapie, immunotherapie, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker
• Ontvangst van radiotherapie binnen 4 weken voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling. Beperkt stralingsveld voor palliatie op enig moment voorafgaand aan de start van de studiebehandeling is acceptabel als: a) de long zich niet in het stralingsveld bevindt, b) de bestraalde laesies niet worden gebruikt als doellaesies
• Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of binnen 30 dagen na toediening van durvalumab
• Voorafgaande behandeling met een MEK-, Ras- of Raf-remmer
• Patiënten die eerder anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-CTLA-4 a) hebben gekregen, mogen geen toxiciteit hebben ervaren die heeft geleid tot definitieve stopzetting van eerdere immunotherapie. b) alle bijwerkingen (AE's) tijdens het ontvangen van eerdere immunotherapie moeten volledig zijn verdwenen of tot baseline zijn verdwenen voorafgaand aan de screening voor dit onderzoek c) mogen geen >= graad 3 immuungerelateerde AE ​​of een immuungerelateerde neurologische of oculaire AE van welke dan ook hebben ervaren graad tijdens het ontvangen van eerdere immunotherapie. OPMERKING: Patiënten met endocriene AE van =< graad 2 mogen worden ingeschreven als ze stabiel op de juiste vervangingstherapie worden gehouden en asymptomatisch zijn
• Mag geen andere immunosuppressie nodig hebben gehad dan corticosteroïden voor de behandeling van een AE, mag geen herhaling van een AE hebben gehad als het opnieuw wordt uitgedaagd, en heeft momenteel geen onderhoudsdoses van> 10 mg prednison of equivalent per dag nodig
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Elke onopgeloste chronische toxiciteit met Common Toxicity Criteria (CTC) AE-graad >= 2, van eerdere antikankertherapie, behalve alopecia. Elke onopgeloste toxiciteit National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad >= 2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de opnamecriteria. 1) Patiënten met graad >= 2 neuropathie zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts. 2) Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab of tremelimumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts
• Bekende overgevoeligheid voor selumetinib, durvalumab, tremelimumab of een van de hulpstoffen of voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als selumetinib, tremelimumab of durvalumab
• Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte (bijv. colitis of de ziekte van Crohn), diverticulitis (met uitzondering van diverticulosis), systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener (granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.). Uitzonderingen op dit criterium zijn: a) patiënten met vitiligo of alopecia, b) patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na het Hashimoto-syndroom) die stabiel zijn op hormoonsuppletie, c) elke chronische huidaandoening die geen systemische therapie vereist, d) patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kan worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts, e) patiënten met coeliakie onder controle gehouden door alleen een dieet
• Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en testen op tuberculose [tbc] in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief hepatitis B-virus [HBV] oppervlakteantigeen [HBsAg] resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (positieve HIV 1/2-antilichamen). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA)
• Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
• Bekende of vermoede hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg, tenzij de aandoening asymptomatisch is geweest, is behandeld met een operatie en/of bestraling en stabiel is gebleven zonder corticosteroïden of anticonvulsiva gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van studiemedicatie
• Bekende geschiedenis van eerdere klinische diagnose van tuberculose
• Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie
• Geschiedenis van orgaantransplantatie die therapeutische immunosuppressie vereist
• Hartaandoeningen als volgt: a) gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) 450 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met behulp van Fredericia's formule (QTcF) of andere factoren die het risico op QT-verlenging verhogen, b) ongecontroleerde hypertensie (bloeddruk [BP] 150/95 ondanks optimale medische therapie), c) acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voor aanvang van de behandeling d) ongecontroleerde angina - Canadian Cardiovascular Society graad II-IV ondanks medische therapie, e) symptomatisch hartfalen New York Heart Association ( NYHA) klasse II-IV, eerdere of huidige cardiomyopathie, of ernstige hartklepaandoening, f) eerdere of huidige cardiomyopathie inclusief maar niet beperkt tot het volgende: i) bekende hypertrofische cardiomyopathie, ii) bekende aritmogene rechterventrikelcardiomyopathie, iii) eerdere matige of ernstige stoornis van de systolische linkerventrikelfunctie (LVEF < 45% op echocardiografie of equivalent op multi-gated acquisitiescan [MuGA]), zelfs als volledig herstel is opgetreden, g) baseline linkerventrikelejectiefractie (LVEF) onder de ondergrens van normaal (LLN) of < 55% gemeten door echocardiografie of LLN van de instelling voor MUGA, h) ernstige hartklepaandoening, i) boezemfibrilleren met een ventriculaire frequentie > 100 slagen per minuut (bpm) op ECG in rust
• Oftalmologische aandoeningen als volgt: a) huidige of vroegere geschiedenis van retinale pigmentepitheelloslating (RPED)/centrale sereuze retinopathie (CSR) of retinale veneuze occlusie, b) intraoculaire druk (IOP) > 21 mmHg of ongecontroleerd glaucoom (ongeacht IOP)
• Elke gastro-intestinale aandoening waarvan wordt verwacht dat deze de absorptie van selumetinib beperkt
• Geschiedenis van een andere primaire maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, behalve voor adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of kanker van de cervix in situ
• Recente grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling, met uitzondering van chirurgische plaatsing voor vasculaire toegang
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
• Systemische antikankertherapie ontvangen of hebben gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling (6 weken voor nitrosourea, mitomycine en suramin), of een andere antikankertherapie die niet uit het lichaam is verwijderd op het moment dat de studiebehandeling start
• Bewijs hebben van een andere significante klinische aandoening of laboratoriumbevinding die, naar het oordeel van de onderzoeker, het voor de patiënt onwenselijk maakt om aan het onderzoek deel te nemen
• Ongevoelige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen (bijv. inflammatoire darmziekte) of significante darmresectie hebben die de absorptie / biologische beschikbaarheid van de oraal toegediende studiemedicatie nadelig zou beïnvloeden
• Zijn mannelijke of vrouwelijke patiënten die zich kunnen voortplanten en die, naar het oordeel van de onderzoeker, geen effectieve anticonceptiemethode toepassen vanaf de screening tot 180 dagen na de laatste dosis van de combinatietherapie van durvalumab en tremelimumab
• Gewicht patiënt =< 30 kg