Durwalumab, Tremelimumab i Selumetynib w leczeniu uczestników z nawracającym lub IV stadium niedrobnokomórkowego raka płuca

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia zostaną uzyskane od pacjenta przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych
• Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia i planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji
• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie nawracający niedrobnokomórkowy rak płuca, który nie podlega terapii ukierunkowanej na wyleczenie lub NSCLC w stadium IV
• Znany status mutacji KRAS w teście certyfikowanym przez Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA).
• Udokumentowana progresja po co najmniej jednej linii chemioterapii lub immunoterapii w przypadku choroby przerzutowej lub nawrotowej lub progresja w ciągu 6 miesięcy od otrzymania chemioterapii uzupełniającej lub jednoczesnej chemioterapii we wczesnym stadium lub miejscowo zaawansowanej chorobie
• Choroba dostępna do biopsji i chęć poddania się biopsji guza
• Mierzalna choroba wg RECIST 1.1
• Całkowita masa ciała > 30 kg
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Możliwość przyjmowania tabletek doustnie
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl
• Całkowita bilirubina Całkowita bilirubina = <1,5 x górna granica normy (GGN) (wyższa jest dopuszczalna w przypadku znanej choroby Gilberta)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy lub =< 5 x górna granica normy, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
• Fosfataza alkaliczna =< 3,5 x górna granica normy w danej instytucji lub < 6 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
• Klirens kreatyniny >= 50 ml/min/1,73 m2 za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta lub przez 24-godzinną zbiórkę moczu
• Przerzuty do mózgu są dozwolone, o ile są stabilne i nie wymagają leczenia lekami przeciwdrgawkowymi lub zwiększania dawek sterydów
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy i muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji podczas trwania badania i sześć miesięcy po jego zakończeniu.
• Mają odpowiednią czynność nerek, ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 50 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta lub przez 24-godzinną zbiórkę moczu

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymali lub otrzymują badany produkt leczniczy (IMP) lub inne ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub w okresie, w którym IMP lub ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe nie zostało usunięte z organizmu (np. okres 5 „okresów półtrwania”), zależnie od tego, co jest najbardziej odpowiednie i według oceny Badacza
• Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni od podania 1. dawki durwalumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub doustnych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu
• Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka
• Otrzymanie radioterapii w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Ograniczone pole promieniowania do leczenia paliatywnego w dowolnym momencie przed rozpoczęciem badanego leczenia jest dopuszczalne, jeśli: a) płuco nie znajduje się w polu promieniowania, b) napromieniane zmiany nie są wykorzystywane jako zmiany docelowe
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 30 dni od otrzymania durwalumabu
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem MEK, Ras lub Raf
• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej przeciwciała anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-CTLA-4 a) nie mogli doświadczyć toksyczności prowadzącej do trwałego przerwania wcześniejszej immunoterapii. b) wszystkie zdarzenia niepożądane (AE) podczas otrzymywania wcześniejszej immunoterapii musiały całkowicie ustąpić lub ustąpić do poziomu wyjściowego przed badaniem przesiewowym c) nie wystąpiły AE o podłożu immunologicznym >= stopnia 3 ani neurologiczne lub oczne AE o podłożu immunologicznym o jakimkolwiek stopień podczas otrzymywania wcześniejszej immunoterapii. UWAGA: Pacjenci z AE endokrynologicznym =< stopnia 2 mogą zostać włączeni do badania, jeśli są stabilnie podtrzymywani odpowiednią terapią zastępczą i nie wykazują objawów
• Nie wymagał stosowania dodatkowej immunosupresji innej niż kortykosteroidy w leczeniu zdarzenia niepożądanego, nie doświadczył nawrotu zdarzenia niepożądanego w przypadku ponownej prowokacji i nie wymaga obecnie stosowania dawek podtrzymujących > 10 mg prednizonu lub równoważnej dawki na dobę
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Jakakolwiek nierozwiązana przewlekła toksyczność o stopniu AE wg Common Toxicity Criteria (CTC) >= 2, wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) stopnia >= 2 według National Cancer Institute (NCI) z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia. 1) Pacjenci z neuropatią stopnia >= 2 będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie. 2) Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia w wyniku leczenia durwalumabem lub tremelimumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
• Znana nadwrażliwość na selumetynib, durwalumab, tremelimumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą lub reakcje alergiczne w wywiadzie na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do selumetynibu, tremelimumabu lub durwalumabu
• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit (np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków (z wyjątkiem uchyłkowatości), toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera (ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.). Wyjątek od tego kryterium stanowią: a) pacjenci z bielactwem lub łysieniem, b) pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej, c) jakakolwiek przewlekła choroba skóry niewymagająca leczenia systemowego, d) pacjenci bez czynna choroba w ciągu ostatnich 5 lat może być uwzględniona, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie, e) pacjenci z celiakią kontrolowaną wyłącznie dietą
• Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wyniki badań radiologicznych oraz badanie na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBV] [HBsAg]), zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV
• Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
• Stwierdzono lub podejrzewano przerzuty do mózgu lub ucisk rdzenia kręgowego, chyba że stan był bezobjawowy, był leczony chirurgicznie i/lub radioterapią i był stabilny bez konieczności podawania kortykosteroidów ani leków przeciwdrgawkowych przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Znana historia wcześniejszej klinicznej diagnozy gruźlicy
• Historia pierwotnego niedoboru odporności
• Historia przeszczepu narządu wymagającego terapeutycznej immunosupresji
• Następujące choroby serca: a) średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) 450 ms obliczony na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) z wykorzystaniem wzoru Fredericii (QTcF) lub innych czynników zwiększających ryzyko wydłużenia odstępu QT, b) niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie [BP] 150/95 pomimo optymalnego leczenia zachowawczego), c) ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia, d) niekontrolowana dławica piersiowa II-IV stopnia Canadian Cardiovascular Society pomimo leczenia zachowawczego, e) objawowa niewydolność serca New York Heart Association ( NYHA) klasy II-IV, wcześniejsza lub obecna kardiomiopatia lub ciężka wada zastawkowa serca, f) wcześniejsza lub obecna kardiomiopatia, w tym między innymi: i) znana kardiomiopatia przerostowa, ii) znana arytmogenna kardiomiopatia prawej komory, iii) wcześniejsza umiarkowana kardiomiopatia lub ciężkie upośledzenie funkcji skurczowej lewej komory (LVEF < 45% w badaniu echokardiograficznym lub równoważne w badaniu wielobramkowym [MuGA]), nawet jeśli nastąpiła pełna poprawa, g) wyjściowa frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej dolnej granicy normy (DGN) lub < 55% mierzone za pomocą echokardiografii lub DGN instytucji dla MUGA, h) ciężka wada zastawkowa serca, i) migotanie przedsionków z częstością komór > 100 uderzeń na minutę (bpm) w spoczynkowym EKG
• Stany okulistyczne, takie jak: a) obecne lub przebyte odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED)/retinopatia środkowa surowicza (CSR) lub niedrożność żyły siatkówki, b) ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) > 21 mmHg lub niekontrolowana jaskra (niezależnie od IOP)
• Wszelkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą ograniczać wchłanianie selumetynibu
• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ
• Niedawna poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem chirurgicznego umieszczenia dostępu naczyniowego
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania, znacznie zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Otrzymywanie lub przyjmowanie ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika, mitomycyny i suraminy) lub jakiejkolwiek terapii przeciwnowotworowej, która nie została usunięta z organizmu do czasu rozpoczęcia leczenia w ramach badania
• Posiadają dowody na jakiekolwiek inne istotne zaburzenie kliniczne lub wyniki badań laboratoryjnych, które w ocenie badacza powodują, że udział pacjenta w badaniu jest niepożądany
• mieć oporne na leczenie nudności i wymioty, przewlekłe choroby przewodu pokarmowego (np. nieswoiste zapalenie jelit) lub znaczną resekcję jelita, która mogłaby niekorzystnie wpłynąć na wchłanianie/dostępność biologiczną badanego leku podawanego doustnie
• Czy pacjenci płci męskiej lub żeńskiej mają potencjał rozrodczy i według oceny badacza nie stosują skutecznej metody kontroli urodzeń od badania przesiewowego do 180 dni po ostatniej dawce terapii skojarzonej durwalumabu i tremelimumabu
• Waga pacjenta =< 30 kg