Durvalumab, tremelimumab a selumetinib při léčbě účastníků s recidivujícím nebo stádiem IV nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria pro zařazení:

• Před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení, bude od pacienta získán písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení.
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený recidivující nemalobuněčný karcinom plic, který není vhodný pro kurativní záměrnou terapii nebo stadium IV NSCLC
• Známý stav mutace KRAS certifikovaným testem Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA).
• Zdokumentovaná progrese po alespoň jedné linii chemoterapie nebo imunoterapie pro metastatické nebo recidivující onemocnění nebo progrese během 6 měsíců po podání adjuvantní chemoterapie nebo souběžné chemoterapie pro rané stadium nebo lokálně pokročilé onemocnění
• Biopsie dostupné onemocnění a ochota podstoupit biopsii nádoru
• Onemocnění měřitelné podle RECIST 1.1
• Celková tělesná hmotnost > 30 kg
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Schopnost užívat pilulky ústy
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Celkový bilirubin celkový bilirubin =<1,5 x horní hranice normálu (ULN) (vyšší je povolena, pokud se jedná o známou Gilbertovu chorobu)
• Aspartátaminotransferáza (AST)(sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu nebo =< 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
• Alkalická fosfatáza = < 3,5 x institucionální horní hranice normálu nebo < 6 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
• Clearance kreatininu >= 50 ml/min/1,73 m2 podle Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo 24hodinovým sběrem moči
• Mozkové metastázy jsou povoleny, pokud jsou stabilní a nevyžadují léčbu antikonvulzivy nebo eskalujícími dávkami steroidů
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru a musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce po dobu trvání studie a šest měsíců poté.
• Mít adekvátní funkci ledvin s rychlostí glomerulární filtrace (GFR) >= 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo 24hodinového sběru moči

Kritéria vyloučení:

• Dostali nebo dostávají hodnocený léčivý přípravek (IMP) nebo jinou systémovou protinádorovou léčbu během 4 týdnů před první dávkou hodnocené léčby nebo během období, během kterého IMP nebo systémová protinádorová léčba nebyla z těla odstraněna (např. období 5 „poločasů rozpadu“), podle toho, co je nejvhodnější a podle posouzení zkoušejícího
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace do 14 dnů od 1. dávky durvalumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo perorálních kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nesmí překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu
• Jakákoli souběžná chemoterapie, imunoterapie, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny
• Příjem radiační terapie během 4 týdnů před zahájením studijní léčby. Omezené pole záření pro paliaci kdykoli před zahájením studijní léčby je přijatelné, pokud: a) plíce není v poli záření, b) ozařované léze nejsou použity jako cílové léze
• Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů po podání durvalumabu
• Předchozí léčba inhibitorem MEK, Ras nebo Raf
• Pacienti, kteří dříve dostávali anti PD-1, anti PD-L1 nebo anti CTLA-4 a), nesměli mít toxicitu, která by vedla k trvalému přerušení předchozí imunoterapie. b) všechny nežádoucí příhody (AE) při předchozí imunoterapii musí před screeningem pro tuto studii zcela vymizet nebo vymizet na výchozí hodnotu c) nesmí mít AE související s imunitou >= stupně 3 nebo imunitně související neurologickou nebo oční AE jakékoli stupně při předchozí imunoterapii. POZNÁMKA: Pacienti s endokrinní AE =< stupně 2 se mohou zapsat, pokud jsou stabilně udržováni na vhodné substituční léčbě a jsou asymptomatičtí
• Nesmí vyžadovat použití další imunosuprese jiné než kortikosteroidy k léčbě AE, nemělo by se u nich objevit recidiva AE, pokud byla znovu vyvolána, a v současné době nevyžaduje udržovací dávky > 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Jakákoli nevyřešená chronická toxicita s AE stupněm >= 2 podle Common Toxicity Criteria (CTC) z předchozí protinádorové léčby, kromě alopecie. Jakákoli nevyřešená toxicita National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stupeň >= 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení. 1) Pacienti s neuropatií stupně >= 2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s lékařem studie. 2) Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by jejich exacerbace léčbou durvalumabem nebo tremelimumabem byla, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie
• Známá přecitlivělost na selumetinib, durvalumab, tremelimumab nebo kteroukoli pomocnou látku nebo anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako selumetinib, tremelimumab nebo durvalumab
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev (např. kolitida nebo Crohnova choroba), divertikulitida (s výjimkou divertikulózy), systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom (granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.). Výjimkou z tohoto kritéria jsou: a) pacienti s vitiligem nebo alopecií, b) pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci, c) jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu, d) pacienti bez aktivní onemocnění v posledních 5 letech může být zahrnuto, ale pouze po konzultaci se studujícím lékařem, e) pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
• aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a vyšetření na tuberkulózu [TB] v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu viru hepatitidy B [HBV] [HBsAg]), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience (pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí, pouze pokud je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA)
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
• Máte známé nebo suspektní mozkové metastázy nebo kompresi míchy, pokud tento stav nebyl asymptomatický, byl léčen chirurgicky a/nebo ozařováním a byl stabilní bez potřeby kortikosteroidů nebo antikonvulzivních léků po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní medikace
• Známá anamnéza předchozí klinické diagnózy tuberkulózy
• Primární imunodeficience v anamnéze
• Transplantace orgánů v anamnéze vyžadující terapeutickou imunosupresi
• Srdeční stavy takto: a) průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) 450 ms vypočtený ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Fredericiina vzorce (QTcF) nebo jiných faktorů, které zvyšují riziko prodloužení QT intervalu, b) nekontrolovaná hypertenze (krevní tlak [BP] 150/95 i přes optimální medikamentózní terapii), c) akutní koronární syndrom do 6 měsíců před zahájením léčby d) nekontrolovaná angina pectoris – kanadská kardiovaskulární společnost stupeň II-IV navzdory lékařské terapii, e) symptomatické srdeční selhání New York Heart Association ( NYHA) třída II-IV, předchozí nebo současná kardiomyopatie nebo těžká chlopenní srdeční choroba, f) předchozí nebo současná kardiomyopatie včetně, ale bez omezení na následující: i) známá hypertrofická kardiomyopatie, ii) známá arytmogenní kardiomyopatie pravé komory, iii) předchozí středně závažná nebo závažné poškození systolické funkce levé komory (LVEF < 45 % na echokardiografii nebo ekvivalent na multi-gated akvizičním skenu [MuGA]), i když došlo k úplnému zotavení, g) výchozí ejekční frakce levé komory (LVEF) pod spodní hranicí normálu (LLN) nebo < 55 % měřeno echokardiograficky nebo LLN instituce pro MUGA, h) těžké chlopenní onemocnění, i) fibrilace síní s komorovou frekvencí > 100 tepů za minutu (bpm) na EKG v klidu
• Oftalmologické stavy: a) současná nebo minulá anamnéza odchlípení retinálního pigmentového epitelu (RPED)/centrální serózní retinopatie (CSR) nebo okluze retinální žíly, b) nitrooční tlak (IOP) > 21 mmHg nebo nekontrolovaný glaukom (bez ohledu na NOT)
• Jakákoli gastrointestinální porucha, u které se očekává, že omezí absorpci selumetinibu
• Anamnéza jiné primární malignity během 5 let před zahájením studijní léčby, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu děložního čípku in situ
• Nedávná velká operace během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, s výjimkou chirurgického umístění pro cévní přístup
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas
• Těhotné nebo kojící ženy
• dostávat nebo dostávat systémovou protinádorovou léčbu během 4 týdnů před zahájením studijní léčby (6 týdnů u nitrosomočovin, mitomycinu a suraminu) nebo jakoukoli protinádorovou léčbu, která nebyla odstraněna z těla do zahájení studijní léčby
• mít důkaz o jakékoli jiné významné klinické poruše nebo laboratorním nálezu, který podle posouzení zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účast ve studii
• Mít refrakterní nevolnost a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění (např. zánětlivé onemocnění střev) nebo významnou resekci střeva, která by nepříznivě ovlivnila absorpci/biologickou dostupnost perorálně podávaného studovaného léku
• Jsou muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem a podle posouzení zkoušejícího nepoužívají účinnou metodu antikoncepce od screeningu do 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie durvalumabem a tremelimumabem
• Hmotnost pacienta =< 30 kg