- ICH GCP
- Yhdysvaltain kliinisten tutkimusten rekisteri
- Kliininen tutkimus NCT03581487
Durvalumabi, tremelimumabi ja selumetinibi toistuvan tai vaiheen IV ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa
Vaiheen I/II koeimmunoterapia durvalumabilla ja tremelimumabilla jatkuvalla tai jaksoittaisella MEK-inhibiittorilla selumetinibillä NSCLC:ssä
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
ENSISIJAISET TAVOITTEET:
I. Suurimman siedetyn annoksen (MTD) määrittäminen. (Annosta-eskalaatiovaihe) II. Arvioida etenemisvapaa eloonjääminen potilailla, joilla on aiemmin hoidettu ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), joita hoidettiin durvalumabilla ja tremelimumabilla yhdessä selumetinibin kanssa joko ajoittaisella tai jatkuvalla aikataululla, ja verrataan historiallisiin kontrolleihin. (annoksen laajennusvaihe)
TOISIJAISET TAVOITTEET:
I. Arvioida vasteprosenttia vasteen arviointikriteereillä kiinteissä kasvaimissa (RECIST) 1.1.
II. Taudin hallintaasteen arvioimiseksi (täydellinen vaste + osittainen vaste + vakaa sairaus).
III. Kokonaiseloonjäämisen arvioimiseksi. IV. Turvallisuuden ja myrkyllisyyden arvioimiseksi (annoksen nostamisen ja annoksen laajentamisen vaiheissa).
V. Arvioi vasteen kesto.
TUTKIMUSTAVOITTEET:
I. Arvioida vasteen ja resistenssin markkereita esikäsittelyssä ja hoidon aikana otetuissa biopsioissa.
YHTEENVETO: Tämä on selumetinibin vaiheen I, annoksen nostotutkimus, jota seuraa vaiheen II tutkimus. Osallistujat satunnaistetaan yhteen kahdesta haarasta.
ARM I: Osallistujat saavat selumetinibia suun kautta (PO) kahdesti päivässä (BID) päivinä 1-7 ja 15-21 ja durvalumabia suonensisäisesti (IV) 60 minuutin ajan päivänä 1. Osallistujat saavat myös tremelimumabi IV yli 60 minuuttia päivänä 1 kursseilla 1-4. Kurssit toistetaan 28 päivän välein ilman taudin etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta.
ARM II: Osallistujat saavat selumetinibin PO BID päivinä 1–28 ja durvalumabi IV yli 60 minuutin ajan päivänä 1. Osallistujat saavat myös tremelimumabi IV yli 60 minuuttia päivänä 1 kursseilla 1-4. Kurssit toistetaan 28 päivän välein ilman taudin etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta.
Tutkimushoidon päätyttyä osallistujia seurataan 30 ja 90 päivän välein, sitten 6 kuukauden välein enintään 2 vuoden ajan.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Yhdysvallat, 77030
- M D Anderson Cancer Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Potilaalta hankitaan kirjallinen tietoinen suostumus ja paikallisesti vaadittava lupa ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit
- Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa koko tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaiset käynnit ja tutkimukset, mukaan lukien seuranta
- Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu uusiutuva ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, joka ei sovellu parantavaan hoitoon tai vaiheen IV NSCLC:hen
- Tunnettu KRAS-mutaatiostatus Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) -sertifioidun testin mukaan
- Dokumentoitu eteneminen vähintään yhden kemoterapiasarjan tai immunoterapian jälkeen metastaattisen tai uusiutuvan taudin hoitoon tai eteneminen 6 kuukauden sisällä adjuvanttikemoterapian tai samanaikaisen kemoterapian saamisesta varhaisessa vaiheessa tai paikallisesti edenneen taudin hoitoon
- Biopsiaan saatavilla oleva sairaus ja halukkuus kasvaimen biopsiaan
- Mitattavissa oleva sairaus RECISTillä 1.1
- Kokonaispaino > 30 kg
- Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila 0 tai 1
- Kyky ottaa pillereitä suun kautta
- Leukosyytit >= 3000/mcl
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcl
- Verihiutaleet >= 100 000/mcl
- Hemoglobiini >= 9,0 g/dl
- Kokonaisbilirubiinin kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (korkeampi sallittu, jos tunnetaan Gilbertin taudin yhteydessä)
- Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x normaalin yläraja tai = < 5 x ULN, jos maksametastaaseja on
- Alkalinen fosfataasi = < 3,5 x normaalin laitoksen yläraja tai < 6 x ULN, jos maksametastaaseja on
- Kreatiniinipuhdistuma >= 50 ml/min/1,73 m2 Cockcroft-Gault-yhtälön tai 24 tunnin virtsankeräyksen mukaan
- Aivometastaasit ovat sallittuja, kunhan ne ovat vakaita eivätkä vaadi hoitoa kouristuslääkkeillä tai kasvavilla steroidiannoksilla
- Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti, ja heidän on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä tutkimuksen ajan ja kuusi kuukautta sen jälkeen.
- Sinulla on riittävä munuaisten toiminta ja glomerulussuodatusnopeus (GFR) >= 50 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan tai 24 tunnin virtsankeräyksen mukaan
Poissulkemiskriteerit:
- olet saanut tai saat tutkimuslääkettä (IMP) tai muuta systeemistä syöpähoitoa 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai sellaisen ajanjakson aikana, jonka aikana IMP tai systeeminen syöpähoito ei ole poistunut elimistöstä (esim. 5 puoliintumisaikaa), sen mukaan kumpi on sopivin ja tutkijan arvioiden mukaan
- Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana
- Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ensimmäisestä durvalumabiannoksesta, lukuun ottamatta intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai oraalisia kortikosteroideja fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa kortikosteroidia
- Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, immunoterapia, biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoitoon
- Sädehoidon vastaanotto 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Rajoitettu säteilykenttä lievitykseen milloin tahansa ennen tutkimuksen alkua hoito on hyväksyttävä, jos: a) keuhkot eivät ole säteilykentässä, b) säteilytettyjä leesioita ei käytetä kohdevaurioina
- Elävän heikennetyn rokotuksen vastaanottaminen 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa tai 30 päivän kuluessa durvalumabin saamisesta
- Aiempi hoito MEK-, Ras- tai Raf-estäjillä
- Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-CTLA-4-a) -lääkitystä, eivät saa olla kokeneet toksisuutta, joka olisi johtanut aiemman immunoterapian pysyvään keskeyttämiseen. b) kaikkien haittatapahtumien (AE) aikaisempaa immunoterapiaa saaneiden on täytynyt olla täysin ratkaistu tai hävinnyt lähtötasolle ennen tämän tutkimuksen seulontaa c) ei saa olla kokenut >= asteen 3 immuuniperäistä AE tai immuuniperäistä neurologista tai silmän AE luokkaa aiemman immunoterapian aikana. HUOMAUTUS: Potilaat, joiden endokriininen AE on =< asteen 2, saavat ilmoittautua, jos he saavat pysyvästi asianmukaista korvaushoitoa ja ovat oireettomia
- Ei ole tarvinnut käyttää ylimääräistä immunosuppressiota kuin kortikosteroideja haittavaikutusten hoitoon, hän ei ole kokenut haittavaikutuksen uusiutumista, jos se on altistettu uudelleen, eikä hänellä ole tällä hetkellä vaadittu ylläpitoannoksia > 10 mg prednisonia tai vastaavaa päivässä
- Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita
- Mikä tahansa ratkaisematon krooninen toksisuus, jonka Common Toxicity Criteria (CTC) AE-aste on >= 2, aikaisemmasta syöpähoidosta, paitsi hiustenlähtö. Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -aste >= 2 aiemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja. 1) Potilaat, joilla on aste >= 2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan. 2) Potilaat, joilla on palautumaton toksisuus ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan durvalumabi- tai tremelimumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vain tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
- Tunnettu yliherkkyys selumetinibille, durvalumabille, tremelimumabille tai jollekin apuaineelle tai allergisia reaktioita, jotka johtuvat selumetinibin, tremelimumabin tai durvalumabin kemiallisesta tai biologisesta koostumuksesta vastaavista yhdisteistä
- Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus (esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti), divertikuliitti (lukuun ottamatta divertikuloosia), systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosioireyhtymä tai Wegenerin oireyhtymä (granulomatoosi polyangiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin: a) potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö, b) potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), jotka ovat vakaat hormonikorvaushoidolla, c) mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, d) potilaat, joilla ei ole aktiivinen sairaus viimeisten 5 vuoden ajalta voidaan sisällyttää, mutta vain tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan, e) potilaat, joilla on keliakia, jota on saatu hallintaan pelkällä ruokavaliolla
- Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloosin [TB] testauksen paikallisen käytännön mukaisesti), B-hepatiitti (tunnettu positiivinen hepatiitti B -viruksen [HBV] pinta-antigeeni [HBsAg] tulos), hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus (positiiviset HIV 1/2 vasta-aineet). Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV:n ribonukleiinihapon (RNA) suhteen.
- Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia
- sinulla on tiedossa tai epäilty aivoetastaasseja tai selkäytimen kompressio, ellei tila ole ollut oireeton, sitä on hoidettu leikkauksella ja/tai sädehoidolla ja se on ollut vakaa ilman kortikosteroideja tai kouristuksia ehkäiseviä lääkkeitä vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta opiskelulääkkeistä
- Tunnettu aiemman kliinisen tuberkuloosidiagnoosin historia
- Primaarisen immuunipuutoksen historia
- Elinsiirto, joka vaatii terapeuttista immunosuppressiota
- Sydänsairaudet seuraavasti: a) keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeellä (QTc) 450 ms laskettuna 3 EKG:stä Frederician kaavalla (QTcF) tai muilla tekijöillä, jotka lisäävät QT-ajan pitenemisen riskiä, b) hallitsematon verenpaine (verenpaine) [BP] 150/95 optimaalisesta lääkehoidosta huolimatta), c) akuutti sepelvaltimotauti 6 kuukauden sisällä ennen hoidon aloittamista d) hallitsematon angina – Canadian Cardiovascular Society aste II-IV lääkehoidosta huolimatta, e) oireinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Association ( NYHA) luokka II-IV, aiempi tai nykyinen kardiomyopatia tai vaikea läppäsairaus, f) aiempi tai nykyinen kardiomyopatia, mukaan lukien mutta ei rajoittuen seuraaviin: i) tunnettu hypertrofinen kardiomyopatia, ii) tunnettu rytmihäiriöinen oikean kammion kardiomyopatia, iii) aiempi kohtalainen tai vasemman kammion systolisen toiminnan vakava heikkeneminen (LVEF < 45 % kaikukardiografiassa tai vastaavassa moniporttikuvauksessa [MuGA]), vaikka täydellinen toipuminen olisi tapahtunut, g) lähtötason vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) alle normaalin alarajan (LLN) tai < 55 % mitattuna kaikukardiografialla tai laitoksen LLN:llä MUGA:lle, h) vakava läppäsairaus, i) eteisvärinä, jonka kammiotaajuus on > 100 lyöntiä minuutissa (bpm) EKG:ssä levossa
- Seuraavat oftalmologiset sairaudet: a) verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtoaminen (RPED)/centraalinen seroosinen retinopatia (CSR) tai verkkokalvon laskimotukos, b) silmänsisäinen paine (IOP) > 21 mmHg tai hallitsematon glaukooma (silmänpaineesta riippumatta)
- Mikä tahansa maha-suolikanavan häiriö, jonka odotetaan rajoittavan selumetinibin imeytymistä
- Aiemmin jokin muu primaarinen pahanlaatuisuus 5 vuoden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpää tai kohdunkaulan syöpää in situ
- Äskettäin tehty suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, lukuun ottamatta leikkauspaikkaa verisuonten pääsyä varten
- Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, jotka liittyvät ripuliin tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaa tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisää merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai vaarantaa potilaan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus
- Raskaana olevat tai imettävät naiset
- Saat tai olet saanut systeemistä syöpähoitoa 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista (6 viikkoa nitrosoureoille, mitomysiinille ja suramiinille) tai mitä tahansa syöpähoitoa, joka ei ole poistunut elimistöstä tutkimushoidon aloittamiseen mennessä
- sinulla on todisteita muista merkittävistä kliinisistä häiriöistä tai laboratoriolöydöksistä, jotka tutkijan arvion mukaan tekevät potilaan osallistumisen tutkimukseen epätoivottavaksi
- sinulla on tulehduksellinen pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet (esim. tulehduksellinen suolistosairaus) tai merkittävä suolen resektio, joka vaikuttaisi haitallisesti suun kautta annetun tutkimuslääkkeen imeytymiseen/biologiseen hyötyosuuteen
- Ovatko mies- tai naispotilaat lisääntymiskykyisiä ja he eivät tutkijan arvioiden mukaan käytä tehokasta ehkäisymenetelmää seulonnasta 180 päivään viimeisen durvalumabin ja tremelimumabin yhdistelmähoidon annoksen jälkeen
- Potilaan paino = < 30 kg
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Käsivarsi I (jaksollinen selumetinibi, durvalumabi, tremelimumabi)
Osallistujat saavat selumetinibia PO BID päivinä 1–7 ja 15–21 ja durvalumabia suonensisäisesti (IV) 60 minuutin ajan päivänä 1.
Osallistujat saavat myös tremelimumabi IV yli 60 minuuttia päivänä 1 kursseilla 1-4.
Kurssit toistetaan 28 päivän välein ilman taudin etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta.
|
Koska IV
Muut nimet:
Koska IV
Muut nimet:
Annettu PO
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Käsivarsi II (jatkuva selumetinibi, durvalumabi, tremelimumabi)
Osallistujat saavat selumetinibia PO BID päivinä 1–28 ja durvalumabi IV yli 60 minuutin ajan päivänä 1.
Osallistujat saavat myös tremelimumabi IV yli 60 minuuttia päivänä 1 kursseilla 1-4.
Kurssit toistetaan 28 päivän välein ilman taudin etenemistä tai ei-hyväksyttävää toksisuutta.
|
Koska IV
Muut nimet:
Koska IV
Muut nimet:
Annettu PO
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Objective Response Rate (ORR) by RECIST v1.1
Aikaikkuna: From treatment start to disease progression or last radiographic assessment (up to 20.2 months).
|
Proportion of patients achieving complete response (CR) or partial response (PR) per RECIST v1.1 criteria among evaluable participants
|
From treatment start to disease progression or last radiographic assessment (up to 20.2 months).
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Disease Control Rate (DCR) by RECIST v1.1
Aikaikkuna: From treatment start to disease progression or last radiographic assessment (up to 20.2 months).
|
Percentage of participants with complete response (CR), partial response (PR), or stable disease (SD).
|
From treatment start to disease progression or last radiographic assessment (up to 20.2 months).
|
|
Overall Survival (OS)
Aikaikkuna: Up to 20.2 months
|
Time from treatment initiation to death from any cause or last follow-up.
The upper 95% confidence limit was not estimable because the corresponding survival confidence curve did not reach 50% during the observed follow-up period, and was reported as NA.
|
Up to 20.2 months
|
|
Progression-Free Survival (PFS)
Aikaikkuna: Up to 20.2 months
|
Time from treatment start to progression or death, whichevered occurred first, or last follow-up.
The upper 95% confidence limit was not estimable because the corresponding survival confidence curve did not reach 50% during the observed follow-up period, and was reported as NA.
In group 5, the lower limit of the 95% confidence intervals was not estimable because out of the 3 subjects, 2 subjects were censored, one event was observed, and it occurred when only a single subject remained at risk.
Under this circumstance, Greenwood's variance was not defined at the event time.
The lower limit of the confidence intervals was not estimable and was reported as NA.
|
Up to 20.2 months
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Don L Gibbons, M.D. Anderson Cancer Center
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat sivustoittain
- Neoplasmat
- Hengityselinten sairaudet
- Keuhkosairaudet
- Hengitysteiden kasvaimet
- Rintakehän kasvaimet
- Syöpä, bronkogeeninen
- Keuhkoputkien kasvaimet
- Keuhkojen kasvaimet
- Karsinooma, ei-pienisoluinen keuhko
- Aminohapot, peptidit ja proteiinit
- Proteiinit
- Rikkiyhdisteet
- Orgaaniset kemikaalit
- Vasta -aineet
- Immunoglobuliinit
- Immunoproteiinit
- Veriproteiinit
- Seerumin globuliinit
- Globuliinit
- Epäorgaaniset kemikaalit
- Immunoglobuliinisotyypit
- Sulfidit
- Anionit
- Ionit
- Elektrolyyttit
- Rikkivety
- Immunoglobuliini G
- durvalumabi
- Disulfidit
- vammi
- AZD 6244
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2017-0888 (Muu tunniste: M D Anderson Cancer Center)
- NCI-2018-01098 (Rekisterin tunniste: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .