Дурвалумаб, тремелимумаб и селуметиниб при лечении участников с рецидивирующим немелкоклеточным раком легкого или стадией IV

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие и любое разрешение, требуемое на местном уровне, будут получены от пациента до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
• Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
• Гистологически или цитологически подтвержденный рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого, не поддающийся лечебной терапии, или НМРЛ IV стадии
• Известный статус мутации KRAS по сертифицированному тесту Закона об улучшении клинических лабораторий (CLIA)
• Задокументированное прогрессирование после как минимум одной линии химиотерапии или иммунотерапии при метастатическом или рецидивирующем заболевании или прогрессирование в течение 6 месяцев после получения адъювантной химиотерапии или одновременной химиотерапии при ранней стадии или местно-распространенном заболевании.
• Заболевание, доступное для биопсии, и готовность пройти биопсию опухоли
• Измеряемое заболевание по RECIST 1.1
• Общая масса тела > 30 кг
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Возможность принимать таблетки внутрь
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл
• Общий билирубин общий билирубин = <1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (допускается более высокое значение при известной болезни Жильбера)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы или = < 5 x ULN, если присутствуют метастазы в печени
• Щелочная фосфатаза = < 3,5 х установленный верхний предел нормы или < 6 х ВГН, если присутствуют метастазы в печени
• Клиренс креатинина >= 50 мл/мин/1,73 м2 по уравнению Кокрофта-Голта или по 24-часовому сбору мочи
• Метастазы в головной мозг допускаются, если они стабильны и не требуют лечения противосудорожными препаратами или возрастающими дозами стероидов.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность и должны согласиться на использование адекватной контрацепции на время исследования и через шесть месяцев после него.
• Иметь адекватную функцию почек со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) >= 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта или по данным сбора мочи за 24 часа

Критерий исключения:

• Получали или получают исследуемый лекарственный препарат (ИЛП) или другое системное противораковое лечение в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или в течение периода, в течение которого ИЛП или системное противораковое лечение не выводятся из организма (например, период 5 «периодов полураспада»), в зависимости от того, что является наиболее подходящим и по мнению исследователя.
• Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или во время последующего периода интервенционного исследования.
• Текущее или предшествующее использование иммуносупрессивных препаратов в течение 14 дней после первой дозы дурвалумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или пероральных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида.
• Любая одновременная химиотерапия, иммунотерапия, биологическая или гормональная терапия для лечения рака
• Получение лучевой терапии в течение 4 недель до начала исследуемого лечения. Ограниченное поле облучения для паллиативной терапии в любое время до начала исследуемого лечения приемлемо, если: а) легкое не находится в поле облучения, б) облученные поражения не используются в качестве целевых поражений
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения дурвалумаба.
• Предварительное лечение ингибитором MEK, Ras или Raf
• Пациенты, которые ранее получали анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-CTLA-4 а), не должны испытывать токсичности, которая привела к постоянному прекращению предшествующей иммунотерапии. б) все нежелательные явления (НЯ) во время предшествующей иммунотерапии должны быть полностью разрешены или разрешены до исходного уровня до скрининга для этого исследования; степень при получении предшествующей иммунотерапии. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с эндокринными НЯ =< степени 2 допускаются к включению, если они стабильно поддерживаются соответствующей заместительной терапией и бессимптомны.
• Не должно было требоваться использование дополнительной иммуносупрессии, кроме кортикостероидов, для лечения НЯ, не должно быть рецидива НЯ при повторном заражении и в настоящее время не требуется поддерживающая доза > 10 мг преднизолона или его эквивалента в день.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Любая нерешенная хроническая токсичность с общими критериями токсичности (CTC) AE степени> = 2, от предыдущей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции. Любая нерешенная токсичность по Общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) >= 2 степени после предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения. 1) Пациенты с невропатией степени >= 2 будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем. 2) Пациенты с необратимой токсичностью, обострение которой при лечении дурвалумабом или тремелимумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
• Известная гиперчувствительность к селенутинибу, дурвалумабу, тремелимумабу или любому вспомогательному веществу или аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с селуметинибом, тремелимумабом или дурвалумабом.
• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника (например, колит или болезнь Крона), дивертикулит (за исключением дивертикулеза), системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера (гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.). Исключениями из этого критерия являются: а) пациенты с витилиго или алопецией, б) пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), устойчивые к заместительной гормональной терапии, в) любое хроническое кожное заболевание, не требующее системной терапии, г) пациенты без активное заболевание за последние 5 лет может быть включено, но только после консультации с врачом-исследователем, д) пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез [ТБ] в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген вируса гепатита В [HBV] [HBsAg]), гепатит С или вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (HCV) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на рибонуклеиновую кислоту (РНК) HCV.
• История лептоменингеального карциноматоза
• Наличие известных или подозреваемых метастазов в головной мозг или компрессию спинного мозга, за исключением случаев, когда состояние было бессимптомным, лечилось хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией и было стабильным без необходимости приема кортикостероидов или противосудорожных препаратов в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого препарата
• Известная история предыдущего клинического диагноза туберкулеза
• История первичного иммунодефицита
• История трансплантации органов, требующих терапевтической иммуносупрессии
• Сердечные состояния: а) средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) 450 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с использованием формулы Фредерисии (QTcF) или других факторов, повышающих риск удлинения интервала QT, b) неконтролируемая гипертензия (артериальное давление [АД] 150/95, несмотря на оптимальную медикаментозную терапию), в) острый коронарный синдром в течение 6 месяцев до начала лечения, г) неконтролируемая стенокардия II-IV степени по Канадскому кардиоваскулярному обществу, несмотря на медикаментозную терапию, д) симптоматическая сердечная недостаточность, New York Heart Association ( NYHA) класс II-IV, предшествовавшая или текущая кардиомиопатия или тяжелое поражение клапанов сердца, f) предшествующая или текущая кардиомиопатия, включая, но не ограничиваясь следующим: i) установленную гипертрофическую кардиомиопатию, ii) установленную аритмогенную кардиомиопатию правого желудочка, iii) предыдущую умеренную кардиомиопатию или серьезное нарушение систолической функции левого желудочка (ФВ ЛЖ < 45% по данным эхокардиографии или эквивалентное значение при сканировании с множественным входом [MuGA]), даже если произошло полное восстановление, ж) исходная фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) ниже нижнего предела нормы (LLN) или < 55%, измеренное с помощью эхокардиографии или LLN учреждения для MUGA, h) тяжелая болезнь клапанов сердца, i) фибрилляция предсердий с частотой желудочковых сокращений > 100 ударов в минуту (уд/мин) на ЭКГ в покое
• Офтальмологические состояния: а) отслойка пигментного эпителия сетчатки в настоящее время или в анамнезе (ОПЭС)/центральная серозная ретинопатия (ЦСР) или окклюзия вен сетчатки, б) внутриглазное давление (ВГД) > 21 мм рт.ст. или неконтролируемая глаукома (независимо от ВГД)
• Любое желудочно-кишечное расстройство, которое, как ожидается, ограничивает всасывание селуметиниба.
• Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования в течение 5 лет до начала исследуемого лечения, за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака шейки матки in situ.
• Недавняя серьезная операция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, за исключением хирургического вмешательства для сосудистого доступа.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие
• Беременные или кормящие женщины
• Получающие или получали системную противораковую терапию в течение 4 недель до начала исследуемого лечения (6 недель для нитрозомочевины, митомицина и сурамина) или любую противораковую терапию, которая не была выведена из организма к моменту начала исследуемого лечения.
• Иметь доказательства любого другого значительного клинического расстройства или лабораторных данных, которые, по мнению исследователя, делают участие пациента в исследовании нежелательным.
• Имеют рефрактерную тошноту и рвоту, хронические желудочно-кишечные заболевания (например, воспалительное заболевание кишечника) или обширную резекцию кишечника, которые могут отрицательно повлиять на всасывание/биодоступность перорально вводимого исследуемого препарата.
• Являются ли пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом и, по мнению исследователя, не используют эффективный метод контроля над рождаемостью с момента скрининга до 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумабом и тремелимумабом.
• Вес пациента = < 30 кг