Durvalumab, Tremelimumab et Selumetinib dans le traitement de participants atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules récurrent ou de stade IV

Critère d'intégration:

• Le consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement seront obtenus du patient avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage
• Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi
• Cancer du poumon non à petites cellules récurrent confirmé histologiquement ou cytologiquement ne se prêtant pas à un traitement à visée curative ou à un CPNPC de stade IV
• Statut de mutation KRAS connu par le test certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act)
• Progression documentée après au moins une ligne de chimiothérapie ou d'immunothérapie pour une maladie métastatique ou récurrente, ou progression dans les 6 mois suivant la réception d'une chimiothérapie adjuvante ou d'une chimiothérapie concomitante pour une maladie à un stade précoce ou localement avancé
• Maladie accessible à la biopsie et volonté de subir une biopsie tumorale
• Maladie mesurable par RECIST 1.1
• Poids corporel total > 30 kg
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Capacité à prendre des pilules par la bouche
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL
• Bilirubine totale bilirubine totale =<1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (plus élevée est autorisée si dans le cadre d'une maladie de Gilbert connue)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale ou = < 5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes
• Phosphatase alcaline = < 3,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale ou < 6 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes
• Clairance de la créatinine >= 50 mL/min/1,73 m2 par équation de Cockcroft-Gault ou par collecte d'urine sur 24 heures
• Les métastases cérébrales sont autorisées, tant qu'elles sont stables et ne nécessitent pas de traitement avec des anticonvulsivants ou des doses croissantes de stéroïdes
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif et doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant la durée de l'étude et six mois après
• Avoir une fonction rénale adéquate, avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 50 ml/min par la formule Cockcroft-Gault ou par collecte d'urine sur 24 heures

Critère d'exclusion:

• Avoir reçu ou recevoir un médicament expérimental (IMP) ou un autre traitement anticancéreux systémique dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude, ou pendant une période au cours de laquelle l'IMP ou le traitement anticancéreux systémique n'a pas été éliminé de l'organisme (par ex. une période de 5 "demi-vies"), selon ce qui est le plus approprié et tel que jugé par l'investigateur
• Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant la 1ère dose de durvalumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes oraux à doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent
• Toute chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique ou hormonale concomitante pour le traitement du cancer
• Réception d'une radiothérapie dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Un champ de rayonnement limité pour les soins palliatifs à tout moment avant le début du traitement de l'étude est acceptable si : a) le poumon n'est pas dans le champ de rayonnement, b) les lésions irradiées ne sont pas utilisées comme lésions cibles
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude ou dans les 30 jours suivant la réception du durvalumab
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de MEK, Ras ou Raf
• Les patients ayant déjà reçu un anti PD-1, un anti PD-L1 ou un anti CTLA-4 a) ne doivent pas avoir présenté de toxicité ayant entraîné l'arrêt définitif d'une immunothérapie antérieure. b) tous les événements indésirables (EI) lors d'une immunothérapie antérieure doivent être complètement résolus ou résolus jusqu'au départ avant le dépistage pour cette étude grade tout en recevant une immunothérapie antérieure. REMARQUE : Les patients présentant un EI endocrinien de =< grade 2 sont autorisés à s'inscrire s'ils sont maintenus de manière stable sous traitement substitutif approprié et sont asymptomatiques
• Ne doit pas avoir nécessité l'utilisation d'une immunosuppression supplémentaire autre que les corticostéroïdes pour la prise en charge d'un EI, ne pas avoir connu de récidive d'un EI en cas de nouvelle provocation et ne pas avoir actuellement besoin de doses d'entretien > 10 mg de prednisone ou équivalent par jour
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Toute toxicité chronique non résolue avec un grade AE ​​des critères communs de toxicité (CTC) > 2, d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie. Toute toxicité non résolue de grade CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute (NCI) > 2 d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion. 1) Les patients atteints de neuropathie de grade >= 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude. 2) Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ou tremelimumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude
• Hypersensibilité connue au sélumétinib, au durvalumab, au trémélimumab ou à tout excipient ou antécédent de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au sélumétinib, au trémélimumab ou au durvalumab
• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin (p. polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.). Les exceptions à ce critère sont les suivantes : a) les patients atteints de vitiligo ou d'alopécie, b) les patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stable sous traitement hormonal substitutif, c) toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique, d) les patients sans la maladie active au cours des 5 dernières années peut être incluse mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude, e) les patients atteints de la maladie cœliaque contrôlée par le régime alimentaire seul
• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose [TB] conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du virus de l'hépatite B [HBV] [HBsAg]), l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC
• Antécédents de carcinose leptoméningée
• Avoir des métastases cérébrales connues ou suspectées ou une compression de la moelle épinière, sauf si la condition a été asymptomatique, a été traitée par chirurgie et / ou radiothérapie, et a été stable sans nécessiter de corticostéroïdes ni de médicaments anticonvulsivants pendant au moins 4 semaines avant la première dose de médicaments à l'étude
• Antécédents connus de diagnostic clinique antérieur de tuberculose
• Antécédents d'immunodéficience primaire
• Antécédents de greffe d'organe nécessitant une immunosuppression thérapeutique
• Affections cardiaques comme suit : a) intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) 450 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) en utilisant la formule de Fredericia (QTcF) ou d'autres facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT, b) hypertension non contrôlée (tension artérielle [BP] 150/95 malgré un traitement médical optimal), c) syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant le début du traitement d) angor non contrôlé - grade II-IV de la Société canadienne de cardiologie malgré un traitement médical, e) insuffisance cardiaque symptomatique New York Heart Association ( NYHA) classe II-IV, cardiomyopathie antérieure ou actuelle, ou cardiopathie valvulaire grave, f) cardiomyopathie antérieure ou actuelle, y compris, mais sans s'y limiter, les suivantes : i) cardiomyopathie hypertrophique connue, ii) cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène connue, iii) antécédent modéré ou altération grave de la fonction systolique ventriculaire gauche (FEVG < 45 % à l'échocardiographie ou équivalent sur le balayage d'acquisition multi-fenêtres [MuGA]) même si une récupération complète s'est produite, g) fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de base inférieure à la limite inférieure de la normale (LLN) ou < 55 % mesuré par échocardiographie ou LLN de l'établissement pour MUGA, h) cardiopathie valvulaire sévère, i) fibrillation auriculaire avec une fréquence ventriculaire > 100 battements par minute (bpm) à l'ECG au repos
• Conditions ophtalmologiques comme suit : a) antécédents actuels ou passés de décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPED)/rétinopathie séreuse centrale (CSR) ou occlusion de la veine rétinienne, b) pression intraoculaire (PIO) > 21 mmHg ou glaucome non contrôlé (indépendamment de la PIO)
• Tout trouble gastro-intestinal susceptible de limiter l'absorption du sélumétinib
• Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire dans les 5 ans précédant le début du traitement à l'étude, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou d'un cancer du col de l'utérus in situ correctement traité
• Chirurgie majeure récente dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, à l'exception du placement chirurgical pour l'accès vasculaire
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Recevoir ou avoir reçu un traitement anticancéreux systémique dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude (6 semaines pour les nitrosourées, la mitomycine et la suramine), ou tout traitement anticancéreux qui n'a pas été éliminé de l'organisme au moment du début du traitement à l'étude
• Avoir des preuves de tout autre trouble clinique important ou résultat de laboratoire qui, à en juger par l'investigateur, rend indésirable la participation du patient à l'étude
• Avoir des nausées et des vomissements réfractaires, des maladies gastro-intestinales chroniques (par exemple, une maladie inflammatoire de l'intestin) ou une résection intestinale importante qui affecterait négativement l'absorption / la biodisponibilité du médicament à l'étude administré par voie orale
• Sont des patients masculins ou féminins en âge de procréer et, à en juger par l'investigateur, n'utilisent pas de méthode efficace de contraception depuis le dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose de traitement combiné durvalumab et tremelimumab
• Poids du patient =< 30 kg