Durvalumab, Tremelimumab og Selumetinib til behandling af deltagere med tilbagevendende eller trin IV ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse vil blive indhentet fra patienten forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer
• Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning
• Histologisk eller cytologisk bekræftet tilbagevendende ikke-småcellet lungekræft, der ikke er modtagelig for helbredende hensigtsbehandling eller stadium IV NSCLC
• Kendt KRAS-mutationsstatus af Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) certificeret test
• Dokumenteret progression efter mindst én linje af kemoterapi eller immunterapi for metastatisk eller tilbagevendende sygdom, eller progression inden for 6 måneder efter modtagelse af adjuverende kemoterapi eller samtidig kemoterapi for tidligt stadie eller lokalt fremskreden sygdom
• Biopsi tilgængelig sygdom og vilje til at gennemgå tumorbiopsi
• Målbar sygdom ved RECIST 1.1
• Total kropsvægt > 30 kg
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1
• Evne til at tage piller gennem munden
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL
• Total bilirubin total bilirubin =<1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (højere er tilladt, hvis der er tale om kendt Gilberts sygdom)
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse eller =< 5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede
• Alkalisk fosfatase =< 3,5 x institutionel øvre normalgrænse eller < 6 x ULN, hvis levermetastaser er til stede
• Kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m2 ved Cockcroft-Gault-ligning eller ved 24-timers urinopsamling
• Hjernemetastaser er tilladt, så længe de er stabile og ikke kræver behandling med antikonvulsiva eller eskalerende doser af steroider
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest og skal acceptere at bruge passende prævention i hele undersøgelsens varighed og seks måneder efter
• Har tilstrækkelig nyrefunktion med en glomerulær filtrationshastighed (GFR) på >= 50 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen eller ved 24 timers urinopsamling

Ekskluderingskriterier:

• Har modtaget eller modtager et forsøgslægemiddel (IMP) eller anden systemisk anticancerbehandling inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller inden for en periode, hvor IMP eller systemisk anticancerbehandling ikke er blevet fjernet fra kroppen (f. en periode på 5 'halveringstider'), alt efter hvad der er mest passende og vurderet af efterforskeren
• Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter 1. dosis af durvalumab, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller orale kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid
• Enhver samtidig kemoterapi, immunterapi, biologisk eller hormonbehandling til cancerbehandling
• Modtagelse af strålebehandling inden for 4 uger før start af studiebehandling. Begrænset strålefelt til palliation på ethvert tidspunkt forud for studiestartsbehandling er acceptabelt, hvis: a) lungen ikke er i strålefeltet, b) de bestrålede læsioner ikke bruges som mållæsioner
• Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart eller inden for 30 dage efter modtagelse af durvalumab
• Forudgående behandling med en MEK-, Ras- eller Raf-hæmmer
• Patienter, der tidligere har modtaget anti PD-1, anti PD-L1 eller anti CTLA-4 a) må ikke have oplevet en toksicitet, der førte til permanent seponering af tidligere immunterapi. b) alle uønskede hændelser (AE'er) under modtagelse af tidligere immunterapi skal være fuldstændigt forsvundet eller forsvundet til baseline før screening for denne undersøgelse c) må ikke have oplevet en >= grad 3 immunrelateret AE eller en immunrelateret neurologisk eller okulær AE af nogen klasse, mens du har modtaget forudgående immunterapi. BEMÆRK: Patienter med endokrin AE på =< grad 2 har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de opretholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske
• Må ikke have krævet brug af yderligere immunsuppression bortset fra kortikosteroider til håndtering af en AE, ikke have oplevet recidiv af en AE, hvis den blev genudfordret, og ikke i øjeblikket kræve vedligeholdelsesdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Enhver uafklaret kronisk toksicitet med Common Toxicity Criteria (CTC) AE-grad >= 2, fra tidligere kræftbehandling, undtagen alopeci. Enhver uafklaret toksicitet National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad >= 2 fra tidligere anticancerterapi med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne. 1) Patienter med grad >= 2 neuropati vil blive vurderet fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen. 2) Patienter med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab eller tremelimumab, må kun inkluderes efter samråd med undersøgelseslægen
• Kendt overfølsomhed over for selumetinib, durvalumab, tremelimumab eller ethvert hjælpestof eller tidligere allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som selumetinib, tremelimumab eller durvalumab
• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. colitis eller Crohns sygdom), diverticulitis (med undtagelse af diverticulosis), systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom (granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.). Følgende er undtagelser fra dette kriterium: a) patienter med vitiligo eller alopeci, b) patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto-syndrom), stabile på hormonudskiftning, c) enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi, d) patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen, e) patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
• Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk anamnese, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og tuberkulose [TB] test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt hepatitis B virus [HBV] overfladeantigen [HBsAg] resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA)
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
• Har kendte eller mistænkte hjernemetastaser eller rygmarvskompression, medmindre tilstanden har været asymptomatisk, har været behandlet med kirurgi og/eller strålebehandling og har været stabil uden behov for kortikosteroider eller krampestillende medicin i mindst 4 uger før den første dosis af studiemedicin
• Kendt historie med tidligere klinisk diagnose af tuberkulose
• Anamnese med primær immundefekt
• Anamnese med organtransplantation, der kræver terapeutisk immunsuppression
• Hjertetilstande som følger: a) gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) 450 ms beregnet ud fra 3 elektrokardiogram (EKG'er) ved hjælp af Fredericias formel (QTcF) eller andre faktorer, der øger risikoen for QT-forlængelse, b) ukontrolleret hypertension (blodtryk) [BP] 150/95 trods optimal medicinsk behandling), c) akut koronarsyndrom inden for 6 måneder før behandlingsstart d) ukontrolleret angina - Canadian Cardiovascular Society grad II-IV trods medicinsk behandling, e) symptomatisk hjertesvigt New York Heart Association ( NYHA) klasse II-IV, tidligere eller aktuel kardiomyopati, eller alvorlig hjerteklapsygdom, f) tidligere eller nuværende kardiomyopati, herunder men ikke begrænset til følgende: i) kendt hypertrofisk kardiomyopati, ii) kendt arytmogen højre ventrikulær kardiomyopati, iii) tidligere moderat eller alvorlig svækkelse af venstre ventrikulær systolisk funktion (LVEF < 45 % på ekkokardiografi eller tilsvarende på multi-gated acquisition scan [MuGA]), selvom fuld restitution er fundet sted, g) baseline venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) under den nedre grænse for normal (LLN) eller < 55 % målt ved ekkokardiografi eller institutionens LLN for MUGA, h) alvorlig hjerteklapsygdom, i) atrieflimren med en ventrikulær frekvens > 100 slag i minuttet (bpm) på EKG i hvile
• Oftalmologiske tilstande som følger: a) nuværende eller tidligere historie med retinal pigmentepitelløsning (RPED)/central serøs retinopati (CSR) eller retinal veneokklusion, b) intraokulært tryk (IOP) > 21 mmHg eller ukontrolleret glaukom (uanset IOP)
• Enhver gastrointestinal lidelse, der forventes at begrænse absorptionen af ​​selumetinib
• Anamnese med en anden primær malignitet inden for 5 år før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellecarcinom i huden eller cancer i livmoderhalsen in situ
• Nylig større operation inden for 4 uger før start af undersøgelsesbehandling, med undtagelse af kirurgisk placering for vaskulær adgang
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, inklusive, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke
• Gravide eller ammende kvinder
• Modtager eller har modtaget systemisk anti-cancerterapi inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen (6 uger for nitrosoureas, mitomycin og suramin), eller enhver anticancerterapi, som ikke er blevet fjernet fra kroppen ved påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen
• Har bevis for enhver anden væsentlig klinisk lidelse eller laboratoriefund, der, som vurderet af investigator, gør det uønsket for patienten at deltage i undersøgelsen
• Har refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme (f.eks. inflammatorisk tarmsygdom) eller betydelig tarmresektion, der ville have en negativ indvirkning på absorptionen/biotilgængeligheden af ​​den oralt administrerede undersøgelsesmedicin
• Er mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale og, som vurderet af investigator, ikke anvender en effektiv præventionsmetode fra screening til 180 dage efter den sidste dosis durvalumab og tremelimumab kombinationsbehandling
• Patientvægt =< 30 kg