再発性または難治性の原発性 CNS 腫瘍患者の治療におけるボリチニブ

包含基準:

• -再発性、難治性、または進行性の原発性CNS腫瘍（髄芽腫、高悪性度神経膠腫、またはびまん性内在性橋神経膠腫[DIPG]）の組織学的診断が確認された患者。 びまん性内因性脳幹腫瘍の患者を除き、すべての腫瘍は診断時または再発時に組織学的検証を受けなければなりません。 これらの患者は、進行のX線写真または臨床的証拠を持っている必要があります。 -組織学に関係なく、MET経路の遺伝的活性化の証拠を伴う再発性、進行性、または難治性の原発性CNS腫瘍の患者も、この研究の第I相コンポーネントに適格です

  • 注：難治性疾患は、組織学（生検または病変のサンプル）または高度な画像によってさらに区別される従来の磁気共鳴画像（MRI）画像での持続的な異常の存在として定義されます。入学前の研究者

• 有効性拡張コホート: 患者は、組織型に関係なく、MET 経路の遺伝的活性化の証拠を伴う、再発性、進行性、または難治性の原発性 CNS 腫瘍を持っている必要があります。 提出された標本は、診断または再発からのものであり、標本が取得されてから有効性拡大コホートへの登録までの時間制限はありません。 評価は、Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) 認定の検査室で実施されます。 登録前に、食品医薬品局 (FDA) が承認した検査を使用して、MET 経路の活性化状態を確認する必要があります。 MET 経路の活性化は次のように定義されます。

  • METキナーゼドメイン変異、対立遺伝子頻度>= 5% OR
  • MET または HGF 増幅、>= 6 コピーまたは
  • 7番染色体獲得OR

  • MET融合

    • 小児脳腫瘍コンソーシアム (PBTC) 施設での局所検査を使用して MET 異常が特定された場合、有効性コホートへの適格性の最終確認は、メモリアル スローン ケタリングがんセンター (MSKCC) の FDA 承認の IMPACT (Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer) を使用して確認されます。ターゲット) パネル。 あるいは、別の FDA 承認パネル (Foundation Medicine または Oncomine) を使用して PBTC サイトで MET 異常が特定された場合、その結果は試験委員長の審査後に適格性に十分であると見なされます。

• 再発性または難治性の原発性悪性 CNS 腫瘍患者は、必要な相関研究に使用できる十分な治験前凍結またはホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 腫瘍材料を持っている必要があります。 組織の目標量またはスライドの数が利用できない場合、サイトは、患者登録の前に、提出された腫瘍サンプルの妥当性および実施される研究の優先順位付けについて、研究委員長/共同委員長の承認を取得する必要があります。

  • 治験前の腫瘍組織が利用可能なDIPG患者は、組織を提出するよう求められます。ただし、これは資格要件ではありません
• 適格であるためには、患者は評価可能な疾患を有していなければならない。 評価可能な疾患は、少なくとも 2 次元で正確に測定できる少なくとも 1 つの病変の存在として定義されます。
• -患者は5歳以上で、研究登録時の年齢が21歳未満でなければなりません

• 体表面積（BSA）

  • 75 mg/m^2/日 (用量レベル 0) で登録された患者は、BSA >= 1.00 m^2 を持っている必要があります

  • 150 mg/m^2/日 (用量レベル 1) に登録された患者は、BSA >= 0.55 m^2 を持っている必要があります

    • 240 mg/m^2/日 (用量レベル 2) で登録された患者は、BSA >= 0.67 m^2 を持っている必要があります
  • 350 mg/m^2/日 (用量レベル 3) で登録された患者は、BSA >= 0.73 m^2 を持っている必要があります
• 患者は、腫瘍に対する以前の標準治療に失敗している必要があります。 髄芽腫の患者は、プラチナおよびアルキル化剤ベースの化学療法に加えて、放射線療法を受けている必要があります。 高悪性度神経膠腫 (HGG) および DIPG の患者は、少なくとも放射線療法を受けている必要があります。 -患者は、以前のすべての化学療法、免疫療法、放射線療法、またはこの研究に参加する前のその他の治療法の急性治療関連毒性（適格基準で定義されていない場合は= <グレード1と定義）から回復している必要があります
• -患者は、登録の少なくとも21日前、またはニトロソ尿素が含まれている場合は少なくとも42日前に、既知の骨髄抑制抗がん療法の最後の投与を受けていなければなりません

• 生物学的または治験薬（抗腫瘍薬）：

  • -患者は、エージェントに関連する可能性のある急性毒性から回復し、研究登録の7日以上前に治験薬または生物学的薬剤の最後の投与を受けている必要があります

    • 投与後 7 日を超えて有害事象の発生が確認されている薬剤については、有害事象の発生が知られている期間を超えてこの期間を延長する必要があります。

  • モノクローナル抗体治療および半減期の延長が知られている薬剤：

    • -患者は、薬剤に関連する可能性のある急性毒性から回復し、試験登録の28日以上前に薬剤の最後の投与を受けている必要があります

• 患者は、以下の最後の割合を持っていなければなりません:

  • -頭蓋脊髄照射または全身照射または骨盤の> = 50％への放射線>登録の3か月前
  • -登録の4週間以上前の焦点照射

• 患者は次の条件を満たす必要があります。

  • >= 登録前の同種幹細胞移植から6か月以上、移植片対（対）宿主病の証拠がない
  • >= 登録前の自家幹細胞移植から3か月以上
• すべての人種と民族グループの男性と女性の両方がこの研究に適格です

• 神経学的状態

  • -神経学的欠損のある患者は、登録前に少なくとも1週間安定している欠損を持っている必要があります。 -ベースラインの詳細な神経学的検査では、研究への登録時の患者の神経学的状態を明確に記録する必要があります
  • 発作が十分に制御されている場合、発作性疾患の患者が登録される場合があります
  • -患者は、研究登録の資格を得るために錠剤全体を飲み込むことができなければなりません

• -登録後2週間以内に評価されたカルノフスキーパフォーマンススケール（> 16歳のKPS）またはランスキーパフォーマンススコア（= <16歳のLPS）は> = 50でなければなりません

  • 神経学的欠損のために歩くことができないが、車椅子に乗っている患者は、パフォーマンススコアを評価する目的で歩行可能と見なされます
• 絶対好中球数 >= 1.0 x 10^9 細胞/L
• 血小板 >= 100 x 10^9 細胞/L (サポートなし、登録前 7 日以内に血小板輸血なしと定義)
• -ヘモグロビン> = 8 g / dL（ヘモグロビンはサポートされていない必要があります。つまり、赤血球輸血は登録前の14日以内に許可されていません）
• アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) =< 2.5 x 正常値の上限 (ULN) 総ビリルビン =< 1x ULN または 総ビリルビン > ULN - =< 1.5 x ULN ALT および AST =< 1 x ULN
• アルブミン >= 2 g/dL

• 年齢/性別に基づく血清クレアチニン。 -以下の基準を満たさないが、24時間のクレアチニンクリアランスまたは糸球体濾過率（GFR）（放射性同位体またはイオタラメート）> = 70 mL / min / 1.73の患者 m^2 が適格

  • 年齢: 最大血清クレアチニン (mg/dL)
  • 2歳から6歳未満：0.8（男女）
  • 6～10歳未満：1名（男女）
  • 10歳から13歳未満：1.2（男女）
  • 13歳から16歳未満: 1.5 (男性)、1.4 (女性)
  • >= 16 歳: 1.7 (男性)、1.4 (女性)
• -国際正規化比（INR）<1.5 x ULNおよび活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）<1.5 x ULN 患者がこれらのパラメータに影響を与える治療的抗凝固療法を受けていない場合
• -既知の腫瘍血栓または深部静脈血栓症の患者は、低分子量ヘパリンで臨床的に安定している場合に適格です > = 2週間

• 心機能:

  • -平均安静時補正QT間隔（QTc Bazett）= < 3つの心電図（EKG）から得られたスクリーニングで450ミリ秒
• パルスオキシメトリーで測定した酸素飽和度は、室内空気で > 93%
• -コルチコステロイドを投与されている患者は、登録前に少なくとも1週間は安定または減少している必要があります
• -患者は、登録前に少なくとも1週間、すべてのコロニー刺激因子（例：フィルグラスチム、サルグラモスチムまたはエリスロポエチン）を使用していない必要があります。 患者がポリエチレングリコール (PEG) 製剤を投与された場合、2 週間が経過している必要があります。

• 妊娠予防

  • -出産または父親になる可能性のある患者は、この研究で治療を受けている間、禁欲を含む医学的に許容される形の避妊を使用する意思がある必要があります
  • -出産の可能性のある女性は、登録時から研究治療の中止後4週間まで効果的な避妊を使用する必要があります
  • 男性の研究参加者は、研究中および研究治療を中止してから6か月間、出産の可能性のある女性パートナーとコンドームを使用する必要があります
  • 男性の研究参加者の女性パートナーが効果的な避妊法を使用していない場合、男性は研究中および研究治療を中止してから6か月間コンドームを使用する必要があります
  • -男性の研究参加者は、子供の父親になることを避け、研究開始から研究治療の中止後6か月まで精子提供を控える必要があります
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。 法的に権限を与えられた代表者は、研究参加者に代わって署名し、インフォームド コンセントを与えることができます。

除外基準:

• 妊娠中の女性または授乳中の母親は、この研究から除外されます。 -出産の可能性のある女性患者は、登録前の7日以内に血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。 妊娠中の女性は、サボリチニブによる胎児への未知の潜在的なリスクがあるため、この研究から除外されています。 サボリチニブによる母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がサボリチニブで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。
• -ウイルス性肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、結核を含むがこれらに限定されない既知の重篤な活動性感染症の患者
• -臨床的に重要な無関係の全身性疾患または重大な心臓、肺、肝臓、またはその他の臓器機能障害を有する患者）、研究者の意見では、プロトコル療法に耐える患者の能力を損なう、それらを毒性の追加のリスクにさらす、または干渉する研究手順または結果

• -制御されていない高血圧の患者（すなわち、血圧[BP] > 年齢、身長、および性別の95パーセンタイル、これらのレベルを超える値の患者は、治験薬を開始する前に投薬で血圧を制御する必要があります）

  • 身長、年齢、および性別による正常血圧は、PBTC メンバーの Web サイトの NIH ガイドライン (プロトコル - 一般的なフォームとテンプレート - 身長と年齢による正常血圧) を使用して評価できます。

• 次のいずれかの心疾患を有する患者

  • -うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会>=グレード2）
  • -臨床的に重大な心不整脈
  • -3つの心電図（EKG）から得られたスクリーニングでの平均安静補正QT間隔（QTc）> 450ミリ秒または
  • サプリメントで是正できない慢性低カリウム血症、先天性または家族性QT延長症候群など、QTc延長のリスクを高める可能性のある要因、または
  • 第一度近親者または第一度近親者における40歳未満の原因不明の突然死の家族歴
  • QT間隔を延長し、Torsade de Pointesを引き起こすことが知られている併用薬。 これらの薬物は、ガイダンスに従って研究治療の投与開始前に中止されている必要があります
  • -安静時心電図のリズム、伝導、または形態における臨床的に重要な異常、例えば、完全な左脚ブロック、第3度心ブロック、第2度心ブロック、PR間隔> 250ミリ秒。
• -以前または同時に悪性腫瘍を有する患者 自然史または治療が、この試験の治験レジメンの安全性または有効性評価を妨げる可能性があります

• 同時療法

  • 他の抗がん剤治療または治験薬治療を受けている患者
  • CYP3A4 の強力な誘導剤、CYP3A4 または CYP1A2 または CYP3A4 基質の強力な阻害剤を、サボリチニブの初回投与から 2 週間以内 (セントジョーンズワートの場合は 3 週間) 以内に狭い治療指数で投与された患者。 治療範囲が狭い CYP3A4 および CYP3A4 基質の強力なインデューサー、または CYP3A4 に敏感な基質は、試験中に使用しないか、注意して使用する必要があります。 これらの薬剤のリストは常に変化しているため、頻繁に更新される医学文献を定期的に参照することが重要です。 患者医薬品情報ハンドアウトと財布カードを患者に提供する必要があります
  • -MET阻害剤（例、フォレチニブ、クリゾチニブ、カボザンチニブ、またはオナルツズマブ）による以前または現在の治療
• -患者は現在、次のハーブ製剤または薬のいずれかを服用しており、登録の1週間前（7日間）に中止することはできません（セントジョンズワートの場合は3週間）。 これらの漢方薬には、大麻製品、セントジョンズワート、カバ、マオウ（マオウ）、イチョウ葉、デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）、ヨヒンベ、ノコギリヤシ、高麗人参が含まれますが、これらに限定されません。
• -患者は、主要な外科的処置を受けた=治験薬を開始する28日前まで、または軽微な外科的処置=治験薬を開始する7日前まで。 port-a-cat の配置後、待機は必要ありません
• -治験責任医師の意見では、必要なフォローアップ訪問に戻ることを望まない、またはできない患者、または治療に対する毒性を評価するために必要なフォローアップ研究、または薬物投与計画、その他の研究手順、および研究制限を順守するために必要な追跡調査
• -類似の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴を持つ患者
• 囚人はこの研究から除外されます