Volitinibi hoidettaessa potilaita, joilla on uusiutuvia tai refraktorisia primaarisia keskushermoston kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu diagnoosi primaarisesta keskushermoston kasvaimesta (medulloblastooma, korkea-asteinen gliooma tai diffuusi sisäinen pontinegliooma [DIPG]), joka on uusiutuva, refraktaarinen tai etenevä. Kaikilla kasvaimilla on oltava histologinen vahvistus joko diagnoosin tai uusiutumisen yhteydessä, paitsi potilailla, joilla on diffuusi sisäinen aivorungon kasvain. Näillä potilailla on oltava röntgenkuvaus tai kliininen näyttö etenemisestä. Potilaat, joilla on uusiutuva, etenevä tai refraktaarinen primaarinen keskushermoston kasvain, joilla on todisteita MET-reitin geneettisestä aktivaatiosta, histologiasta riippumatta, ovat myös kelvollisia tämän tutkimuksen faasin I osaan.

  • Huomautus: Refraktaarinen sairaus määritellään pysyväksi poikkeavuudeksi tavanomaisessa magneettikuvauksessa (MRI), joka erottuu edelleen histologialla (biopsia tai leesionäyte) tai pitkälle edennyt kuvantaminen, TAI kuten hoitava lääkäri on määrittänyt ja keskusteltu ensisijaisen lääkärin kanssa. tutkija ennen ilmoittautumista

• Tehokkuuden laajenemiskohortti: Potilailla on oltava toistuva, etenevä tai refraktaarinen keskushermoston primaarinen kasvain, jossa on todisteita MET-reitin geneettisestä aktivaatiosta histologiasta riippumatta. Toimitettu näyte voi olla diagnoosista tai uusiutumisesta, eikä näytteen otosta ole aikarajaa tehon laajennuskohorttiin merkitsemiseen. Arviointi suoritetaan Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) -sertifioidussa laboratoriossa. MET-polun aktivointitila on vahvistettava Food and Drug Administrationin (FDA) hyväksymillä testeillä ennen ilmoittautumista. MET-polun aktivointi määritellään seuraavasti:

  • MET-kinaasidomeenimutaatiot, alleelitaajuus >= 5 % TAI
  • MET- tai HGF-vahvistus, >= 6 kopiota TAI
  • Kromosomi 7 vahvistuu TAI

  • MET-fuusio

    • Jos MET-poikkeama tunnistetaan paikallisella testauksella Pediatric Brain Tumor Consortiumin (PBTC) laitoksessa, lopullinen vahvistus kelpoisuudesta tehokkuuskohorttiin vahvistetaan käyttämällä Memorial Sloan Kettering Cancer Centerin (MSKCC) FDA:n hyväksymää IMPACT-menetelmää (Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Profiling). Kohteet) -paneeli. Vaihtoehtoisesti, jos MET-poikkeama tunnistetaan PBTC-paikalla käyttämällä toista FDA:n hyväksymää paneelia (Foundation Medicine tai Oncomine), tulos katsotaan riittäväksi kelpoiseksi tutkimusjohtajan arvioinnin jälkeen.

• Potilailla, joilla on uusiutuvia tai refraktaarisia primaarisia pahanlaatuisia keskushermostokasvaimia, on oltava riittävästi pakastettua tai formaliinilla kiinnitettyä parafiiniin upotettua (FFPE) kasvainmateriaalia saatavilla vaadittavia korrelatiivisia tutkimuksia varten. Jos tavoitemääräisiä kudosmääriä tai objektilasien määrää ei ole saatavilla, paikan on saatava tutkimusjohtajan/apupuheenjohtajan hyväksyntä toimitettujen kasvainnäytteiden riittävyydestä ja suoritettavien tutkimusten priorisoinnista ennen potilaan rekisteröintiä.

  • DIPG-potilaita, joilla on esitutkimusta kasvainkudosta saatavilla, pyydetään toimittamaan kudosta; tätä ei kuitenkaan vaadita kelpoisuuden kannalta
• Potilailla on oltava arvioitava sairaus, jotta he voivat olla kelvollisia. Arvioitava sairaus määritellään vähintään yhden leesion läsnäoloksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään kahdessa (kahdessa) ulottuvuudessa
• Potilaiden tulee olla yli 5-vuotiaita ja =< 21-vuotiaita tutkimukseen ilmoittautumishetkellä

• Kehon pinta-ala (BSA)

  • Potilailla, jotka saivat 75 mg/m^2/vrk (annostaso 0), BSA:n on oltava >= 1,00 m^2

  • Potilailla, jotka saivat 150 mg/m^2/vrk (annostaso 1), BSA:n on oltava >= 0,55 m^2

    • Potilailla, jotka saivat 240 mg/m^2/vrk (annostaso 2), BSA:n on oltava >= 0,67 m^2
  • Potilailla, jotka saivat 350 mg/m^2/vrk (annostaso 3), BSA:n on oltava >= 0,73 m^2
• Potilaiden on täytynyt epäonnistua aiemmassa kasvaimensa vakiohoidossa. Medulloblastoomapotilaiden on täytynyt saada sädehoitoa platina- ja alkylaattoripohjaisen kemoterapian lisäksi. Potilaiden, joilla on korkea-asteinen gliooma (HGG) ja DIPG, on oltava vähintään saanut sädehoitoa. Potilaiden on täytynyt toipua kaikista aiemmista kemoterapia-, immunoterapia-, sädehoito- tai mistä tahansa muusta hoitomuodosta saaduista akuuteista hoitoon liittyvistä toksisuuksista (määritelty = < aste 1, jos niitä ei ole määritelty kelpoisuuskriteereissä) ennen tähän tutkimukseen osallistumista
• Potilaiden on täytynyt saada viimeinen annos tunnettua myelosuppressiivista syöpähoitoa vähintään 21 päivää ennen ilmoittautumista tai vähintään 42 päivää, jos se sisältää nitrosoureaa

• Biologinen tai tutkimusaine (antineoplastinen):

  • Potilaiden on täytynyt toipua kaikista aineeseen mahdollisesti liittyvistä akuutista myrkyllisyydestä ja saada viimeinen annoksensa tutkittavaa tai biologista ainetta >= 7 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista

    • Lääkkeillä, joilla on havaittu haittavaikutuksia yli 7 päivän kuluttua annosta, tätä ajanjaksoa on pidennettävä sen ajan jälkeen, jonka aikana haittavaikutuksia tiedetään esiintyvän.

  • Monoklonaalinen vasta-ainehoito ja aineet, joiden puoliintumisaika tunnetaan pidentyneenä:

    • Potilaiden on täytynyt toipua kaikista aineeseen mahdollisesti liittyvistä akuutista toksisuudesta ja saada viimeinen lääkeannoksensa >= 28 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista

• Potilaiden on täytynyt saada viimeinen osa:

  • Kraniospinaalinen säteilytys tai koko kehon säteilytys tai säteilytys >= 50 % lantiosta > 3 kuukautta ennen ilmoittautumista
  • Fokaalinen säteilytys > 4 viikkoa ennen ilmoittautumista

• Potilaiden tulee olla:

  • >= 6 kuukautta allogeenisen kantasolusiirron jälkeen ennen rekisteröintiä ilman näyttöä aktiivisesta graft versus host -taudista
  • >= 3 kuukautta autologisesta kantasolusiirrosta ennen ilmoittautumista
• Sekä miehet että naiset kaikista roduista ja etnisistä ryhmistä ovat kelvollisia tähän tutkimukseen

• Neurologinen tila

  • Potilailla, joilla on neurologisia puutteita, tulee olla vakaina vähintään 1 viikon ajan ennen rekisteröintiä. Perustason yksityiskohtaisen neurologisen tutkimuksen tulee dokumentoida selvästi potilaan neurologinen tila tutkimukseen ilmoittautumisen aikana
  • Potilaita, joilla on kohtaushäiriöitä, voidaan ottaa mukaan, jos kohtaukset ovat hyvin hallinnassa
  • Potilaiden on kyettävä nielemään kokonaisia ​​tabletteja voidakseen osallistua tutkimukseen

• Karnofskyn suorituskykyasteikon (KPS yli 16-vuotiaille) tai Lanskyn suorituskykypisteiden (LPS = < 16-vuotiaille) on oltava >= 50, kun se on arvioitu kahden viikon sisällä ilmoittautumisesta.

  • Potilaat, jotka eivät pysty kävelemään neurologisten vajeiden vuoksi, mutta jotka ovat pyörätuolissa, katsotaan avohoitoon suorituspisteiden arvioimiseksi.
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1,0 x 10^9 solua/l
• Verihiutaleet >= 100 x 10^9 solua/l (ei tuettua, määritellään verihiutaleiden siirtoon puuttumiseksi 7 päivää ennen ilmoittautumista)
• Hemoglobiini >= 8 g/dl (hemoglobiinia ei saa tukea, eli punasolujen siirtoja ei sallita 14 päivää ennen ilmoittautumista)
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) = < 2,5 x normaalin yläraja (ULN), kun kokonaisbilirubiini = < 1 x ULN TAI kokonaisbilirubiini > ULN - = < 1,5 x ULN, kun ALAT ja ASAT = < 1 x ULN
• Albumiini >= 2 g/dl

• Seerumin kreatiniini iän/sukupuolen mukaan. Potilaat, jotka eivät täytä alla olevia kriteerejä, mutta joilla on 24 tunnin kreatiniinipuhdistuma tai glomerulussuodatusnopeus (GFR) (radioisotooppi tai iotalamaatti) >= 70 ml/min/1,73 m^2 ovat kelvollisia

  • Ikä: Maksimi seerumin kreatiniini (mg/dl)
  • 2 - < 6 vuotta: 0,8 (mies ja nainen)
  • 6 - < 10 vuotta: 1 (mies ja nainen)
  • 10 - < 13 vuotta: 1,2 (mies ja nainen)
  • 13 - < 16 vuotta: 1,5 (mies), 1,4 (nainen)
  • >= 16 vuotta: 1,7 (mies), 1,4 (nainen)
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) < 1,5 x ULN ja aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) < 1,5 x ULN, elleivät potilaat saa terapeuttista antikoagulaatiohoitoa, joka vaikuttaa näihin parametreihin
• Potilaat, joilla on tunnettu kasvaintukos tai syvä laskimotukos, ovat kelvollisia, jos he ovat kliinisesti stabiileja pienimolekyylipainoisella hepariinilla yli 2 viikon ajan

• Sydämen toiminta:

  • Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTc Bazett) = < 450 ms seulonnassa, joka on saatu 3 elektrokardiogrammista (EKG)
• Pulssioksimetrialla mitattu happisaturaatio on > 93 % huoneilmasta
• Potilaiden, jotka saavat kortikosteroideja, on oltava vakaalla tai alenevalla annoksella vähintään viikon ajan ennen ilmoittautumista
• Potilaiden on oltava poissa kaikista pesäkkeitä stimuloivista tekijöistä (esim. filgrastiimista, sargramostiimista tai erytropoietiinista) vähintään 1 viikon ajan ennen tutkimusta. Kahden (2) viikon on oltava kulunut, jos potilaat ovat saaneet polyetyleeniglykolia (PEG).

• Raskauden ehkäisy

  • Potilaiden, jotka voivat tulla raskaaksi tai tulla isäksi, on oltava valmiita käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisymenetelmää, joka sisältää raittiuden, kun heitä hoidetaan tässä tutkimuksessa
  • Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee käyttää tehokasta ehkäisyä ilmoittautumisesta 4 viikkoon tutkimushoidon lopettamisen jälkeen
  • Tutkimukseen osallistuvien miespuolisten tulee käyttää kondomia hedelmällisessä iässä olevien naiskumppanien kanssa tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan tutkimushoidon lopettamisen jälkeen
  • Jos miespuolisen tutkimukseen osallistuneen naiskumppani ei käytä tehokasta ehkäisyä, miesten on käytettävä kondomia tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan tutkimushoidon lopettamisen jälkeen.
  • Miesten tutkimukseen osallistuneiden tulee välttää lapsen syntymistä ja pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta tutkimuksen alusta 6 kuukautta tutkimushoidon lopettamisen jälkeen
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Laillisesti valtuutetut edustajat voivat allekirjoittaa ja antaa tietoon perustuvan suostumuksen tutkimukseen osallistujien puolesta.

Poissulkemiskriteerit:

• Raskaana olevat naiset tai imettävät äidit jätetään tämän tutkimuksen ulkopuolelle. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti. Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska savolitinibillä on tuntemattomia, mutta mahdollisia riskejä sikiölle. Koska äidin savolitinibihoidon seurauksena on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan savolitinibillä.
• Potilaat, joilla on tunnettu vakava aktiivinen infektio, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, virushepatiitti, ihmisen immuunikatovirus, tuberkuloosi
• Potilaat, joilla on kliinisesti merkitsevä systeeminen sairaus tai merkittävä sydämen, keuhkojen, maksan tai muiden elinten toimintahäiriö), jotka tutkijan mielestä heikentäisivät potilaan kykyä sietää protokollahoitoa, aiheuttaisivat lisätoksisuuden riskin tai häiritsisivät tutkimusmenetelmiä tai tuloksia

• Potilaat, joilla on hallitsematon verenpainetauti (eli verenpaine [BP] > 95. persentiili iän, pituuden ja sukupuolen mukaan, potilaiden, joiden arvot ovat näitä tasoja korkeampia, verenpaine on saatava hallintaan lääkkeillä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista)

  • Normaali verenpaine pituuden, iän ja sukupuolen mukaan voidaan arvioida käyttämällä NIH:n ohjeita PBTC:n jäsenen verkkosivuilla (Protokollat ​​- Generic Forms and Templates - Normal Blood Pressure by Height and Age).

• Potilaat, joilla on jokin seuraavista sydänsairauksista

  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Association >= luokka 2)
  • Kliinisesti merkittävä sydämen rytmihäiriö
  • Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTc) > 450 ms seulonnassa, joka on saatu 3 EKG:stä tai
  • Tekijät, jotka voivat lisätä QTc-ajan pidentymisen riskiä, ​​kuten krooninen hypokalemia, jota ei voida korjata ravintolisillä, synnynnäinen tai familiaalinen pitkä QT-oireyhtymä tai
  • Suvussa selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiailla ensimmäisen asteen sukulaisilla tai
  • Mikä tahansa samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa ja aiheuttavan Torsade de Pointesia. Näiden lääkkeiden käyttö on lopetettava ennen tutkimushoidon aloittamista ohjeiden mukaisesti
  • Kaikki kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos, toisen asteen sydänkatkos, PR-väli > 250 ms.
• Potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito saattaa häiritä tämän tutkimuksen tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointia

• Samanaikainen terapia

  • Potilaat, jotka saavat mitä tahansa muuta syöpähoitoa tai tutkimuslääkehoitoa
  • Potilaat, jotka saavat vahvoja CYP3A4-induktoreita, vahvoja CYP3A4- tai CYP1A2-estäjiä tai CYP3A4-substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen indeksi 2 viikon sisällä ensimmäisestä savolitinibiannoksesta (3 viikkoa mäkikuismalle). Voimakkaita CYP3A4- ja CYP3A4-substraattien indusoijia, joilla on kapea terapeuttinen alue, tai CYP3A4:lle herkkiä substraatteja ei tule käyttää tutkimuksen aikana tai niitä tulee käyttää varoen. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitetyt lääketieteelliset referenssit. Potilaiden lääketietomoniste ja lompakkokortti tulee toimittaa potilaille
  • Aikaisempi tai nykyinen hoito MET-estäjällä (esim. foretinibillä, krisotinibillä, kabosantinibillä tai onartutsumabilla)
• Potilas saa parhaillaan mitä tahansa seuraavista kasviperäisistä valmisteista tai lääkkeistä, eikä hänen käyttöä voida keskeyttää 1 viikkoa (7 päivää) ennen ilmoittautumista (3 viikkoa mäkikuisman osalta). Näitä kasviperäisiä lääkkeitä ovat muun muassa: kannabistuotteet, mäkikuisma, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteroni (DHEA), yohimbe, palmetto ja ginseng
• Potilaalle on tehty suuri kirurginen toimenpide = < 28 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai pieni kirurginen toimenpide = < 7 päivää ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. Port-a-cath-sijoituksen jälkeen ei tarvitse odottaa
• Potilaat, jotka tutkijan näkemyksen mukaan eivät halua tai pysty palaamaan vaadituille seurantakäynneille tai hankkimaan seurantatutkimuksia, jotka ovat tarpeen hoidon toksisuuden arvioimiseksi tai lääkkeen antosuunnitelman, muiden tutkimusmenettelyjen ja tutkimusrajoitusten noudattamiseksi
• Potilaat, joilla on ollut allergisia reaktioita, jotka johtuvat samankaltaisten kemiallisten tai biologisten koostumusten yhdisteistä
• Vangit suljetaan pois tästä tutkimuksesta