Wolitynib w leczeniu pacjentów z nawracającymi lub opornymi na leczenie pierwotnymi guzami OUN

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z histologicznie potwierdzonym rozpoznaniem pierwotnego guza OUN (rdzeniaaka wielopostaciowego, glejaka o wysokim stopniu złośliwości lub rozlanego glejaka pnia mostu [DIPG]), który jest nawracający, oporny na leczenie lub postępujący. Wszystkie guzy muszą mieć weryfikację histologiczną w momencie rozpoznania lub nawrotu, z wyjątkiem pacjentów z rozsianymi guzami pnia mózgu. Pacjenci ci muszą mieć radiologiczne lub kliniczne dowody progresji. Pacjenci z nawracającym, postępującym lub opornym na leczenie pierwotnym guzem OUN z dowodami genetycznej aktywacji szlaku MET, niezależnie od histologii, również kwalifikują się do części I fazy tego badania

  • Uwaga: Chorobę oporną na leczenie definiuje się jako obecność trwałych nieprawidłowości w konwencjonalnym obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI), które dodatkowo można odróżnić na podstawie badania histologicznego (biopsja lub próbka zmiany) lub zaawansowanego obrazowania LUB zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego i omówionymi z lekarzem pierwszego kontaktu badacz przed rejestracją

• Kohorta rozszerzenia skuteczności: Pacjenci muszą mieć nawrotowy, postępujący lub oporny na leczenie pierwotny guz OUN z dowodami genetycznej aktywacji szlaku MET, niezależnie od histologii. Dostarczona próbka może pochodzić z diagnozy lub wznowy i nie ma ograniczeń czasowych od momentu pobrania próbki do włączenia do kohorty rozszerzającej skuteczność. Ocena zostanie przeprowadzona w laboratorium certyfikowanym przez Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). Status aktywacji szlaku MET musi zostać potwierdzony za pomocą testów zatwierdzonych przez Food and Drug Administration (FDA) przed rejestracją. Aktywacja szlaku MET jest definiowana jako:

  • Mutacje domeny kinazy MET, częstość alleli >= 5% OR
  • Amplifikacja MET lub HGF, >= 6 kopii LUB
  • Wzmocnienie chromosomu 7 LUB

  • Fuzja MET

    • Jeśli aberracja MET zostanie wykryta za pomocą lokalnych testów przeprowadzonych w instytucji Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC), ostateczne potwierdzenie zakwalifikowania do kohorty skuteczności zostanie potwierdzone przy użyciu zatwierdzonego przez FDA IMPACT (Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer) Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) cele). Alternatywnie, jeśli aberracja MET zostanie zidentyfikowana w ośrodku PBTC przy użyciu innego panelu zatwierdzonego przez FDA (Foundation Medicine lub Oncomine), wynik zostanie uznany za wystarczający do zakwalifikowania się po przeglądzie fotela badawczego

• Pacjenci z nawrotowym lub opornym na leczenie pierwotnym nowotworem złośliwym OUN muszą mieć dostęp do odpowiedniego materiału guza zamrożonego lub utrwalonego w formalinie i zatopionego w parafinie (FFPE) przed badaniem do wymaganych badań korelacyjnych. Jeśli docelowe ilości tkanek lub liczba preparatów nie są dostępne, ośrodek musi uzyskać zgodę przewodniczącego/współprzewodniczącego badania na adekwatność przedłożonych próbek guza i uszeregowanie badań pod względem ważności przed włączeniem pacjentów

  • Pacjenci z DIPG, którzy mają dostępną przed badaniem tkankę guza, proszeni są o przesłanie tkanki; nie jest to jednak wymagane do kwalifikowalności
• Pacjenci muszą mieć możliwą do oceny chorobę, aby się zakwalifikować. Choroba podlegająca ocenie jest zdefiniowana jako obecność co najmniej jednej zmiany, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej 2 (dwóch) wymiarach
• Pacjenci muszą mieć > 5 lat i =< 21 lat w momencie włączenia do badania

• Powierzchnia ciała (BSA)

  • Pacjenci włączeni do grupy otrzymującej dawkę 75 mg/m^2/dobę (poziom dawki 0) muszą mieć BSA >= 1,00 m^2

  • Pacjenci włączeni do grupy otrzymującej dawkę 150 mg/m^2/dobę (poziom dawki 1) muszą mieć BSA >= 0,55 m^2

    • Pacjenci włączeni do grupy otrzymującej dawkę 240 mg/m^2/dobę (poziom dawki 2) muszą mieć BSA >= 0,67 m^2
  • Pacjenci włączeni do grupy otrzymującej dawkę 350 mg/m^2/dobę (poziom dawki 3) muszą mieć BSA >= 0,73 m^2
• Pacjenci musieli przejść wcześniejszą standardową terapię nowotworu, która zakończyła się niepowodzeniem. Pacjenci z rdzeniakiem musieli otrzymać radioterapię oprócz chemioterapii opartej na platynie i alkilatorze. Pacjenci z glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (HGG) i DIPG muszą przejść co najmniej radioterapię. Przed włączeniem do tego badania pacjenci musieli wyleczyć się z ostrej toksyczności związanej z leczeniem (zdefiniowanej jako =< stopień 1, jeśli nie zdefiniowano w kryteriach kwalifikacyjnych) wszystkich wcześniejszych chemioterapii, immunoterapii, radioterapii lub jakiejkolwiek innej metody leczenia
• Pacjenci musieli otrzymać ostatnią dawkę znanej terapii przeciwnowotworowej o działaniu mielosupresyjnym co najmniej 21 dni przed włączeniem do badania lub co najmniej 42 dni, jeśli obejmowała ona nitrozomocznik

• Czynnik biologiczny lub badany (przeciwnowotworowy):

  • Pacjenci musieli wyleczyć się z jakiejkolwiek ostrej toksyczności potencjalnie związanej ze środkiem i otrzymać ostatnią dawkę badanego lub biologicznego środka >= 7 dni przed włączeniem do badania

    • W przypadku środków, o których wiadomo, że zdarzenia niepożądane wystąpiły po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym wiadomo, że wystąpiły zdarzenia niepożądane

  • Leczenie przeciwciałami monoklonalnymi i środkami o znanym przedłużonym okresie półtrwania:

    • Pacjenci musieli wyleczyć się z jakiejkolwiek ostrej toksyczności potencjalnie związanej ze środkiem i otrzymać ostatnią dawkę środka >= 28 dni przed włączeniem do badania

• Pacjenci musieli przyjąć ostatnią frakcję:

  • Napromieniowanie czaszkowo-rdzeniowe lub napromieniowanie całego ciała lub napromieniowanie >= 50% miednicy > 3 miesiące przed włączeniem
  • Naświetlanie ogniskowe > 4 tygodnie przed włączeniem

• Pacjenci muszą być:

  • >= 6 miesięcy od allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych przed włączeniem do badania bez dowodów na aktywną chorobę przeszczep przeciwko (w porównaniu z gospodarzem)
  • >= 3 miesiące od autologicznego przeszczepu komórek macierzystych przed włączeniem
• Do badania kwalifikują się zarówno mężczyźni, jak i kobiety wszystkich ras i grup etnicznych

• Stan neurologiczny

  • Pacjenci z deficytami neurologicznymi powinni wykazywać stabilne deficyty przez co najmniej 1 tydzień przed włączeniem do badania. Wyjściowe szczegółowe badanie neurologiczne powinno wyraźnie dokumentować stan neurologiczny pacjenta w momencie włączenia do badania
  • Pacjenci z napadami padaczkowymi mogą zostać włączeni do badania, jeśli napady są dobrze kontrolowane
  • Pacjenci muszą być w stanie połykać całe tabletki, aby kwalifikować się do udziału w badaniu

• Skala wydajności Karnofsky'ego (KPS dla wieku > 16 lat) lub punktacja wyników Lansky'ego (LPS dla wieku =< 16 lat) oceniana w ciągu dwóch tygodni od włączenia musi wynosić >= 50

  • Pacjenci, którzy nie są w stanie chodzić z powodu deficytów neurologicznych, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów chodzących w celu oceny wyniku sprawności
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1,0 x 10^9 komórek/L
• Płytki krwi >= 100 x 10^9 komórek/l (nieobsługiwane, definiowane jako brak transfuzji płytek krwi w ciągu 7 dni przed włączeniem)
• Hemoglobina >= 8 g/dl (hemoglobina nie powinna być podtrzymywana, tj. transfuzje krwinek czerwonych nie są dozwolone w ciągu 14 dni przed włączeniem)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 2,5 x górna granica normy (GGN) z bilirubiną całkowitą =< 1 x GGN LUB bilirubina całkowita > GGN - =< 1,5 x GGN z ALT i AST =< 1 x GGN
• Albumina >= 2 g/dl

• Stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku/płci. Pacjenci, którzy nie spełniają poniższych kryteriów, ale mają 24-godzinny klirens kreatyniny lub współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) (radioizotop lub jotalaminian) >= 70 ml/min/1,73 m^2 kwalifikują się

  • Wiek: maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)
  • 2 do < 6 lat: 0,8 (mężczyźni i kobiety)
  • 6 do < 10 lat: 1 (mężczyzna i kobieta)
  • 10 do < 13 lat: 1,2 (mężczyźni i kobiety)
  • 13 do < 16 lat: 1,5 (mężczyzna), 1,4 (kobieta)
  • >= 16 lat: 1,7 (mężczyzna), 1,4 (kobieta)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 1,5 x GGN i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) < 1,5 x GGN, chyba że pacjenci otrzymują terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe, które wpływają na te parametry
• Pacjenci ze skrzepliną w guzie lub zakrzepicą żył głębokich kwalifikują się, jeśli ich stan kliniczny jest stabilny na heparynie drobnocząsteczkowej przez >= 2 tygodnie

• Czynność serca:

  • Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc Bazett) =< 450 ms w badaniu przesiewowym uzyskanym z 3 elektrokardiogramów (EKG)
• Nasycenie tlenem mierzone za pomocą pulsoksymetrii wynosi > 93% w powietrzu pokojowym
• Pacjenci otrzymujący kortykosteroidy muszą przyjmować stabilną lub zmniejszającą się dawkę przez co najmniej 1 tydzień przed włączeniem do badania
• Pacjentom należy odstawić wszystkie czynniki stymulujące wzrost kolonii (np. filgrastym, sargramostym lub erytropoetynę) przez co najmniej 1 tydzień przed włączeniem do badania. Jeśli pacjenci otrzymywali preparaty glikolu polietylenowego (PEG), musiały upłynąć dwa (2) tygodnie

• Zapobieganie ciąży

  • Pacjenci w wieku rozrodczym lub mogący zostać ojcem muszą być chętni do stosowania medycznie akceptowalnej formy antykoncepcji, która obejmuje abstynencję, podczas leczenia w ramach tego badania
  • Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję od momentu włączenia do badania do 4 tygodni po przerwaniu leczenia badanym lekiem
  • Mężczyźni biorący udział w badaniu powinni stosować prezerwatywy z partnerkami w wieku rozrodczym podczas badania i przez 6 miesięcy po przerwaniu leczenia w ramach badania
  • Jeśli partnerka uczestnika badania płci męskiej nie stosuje skutecznej antykoncepcji, mężczyźni muszą używać prezerwatywy podczas badania i przez 6 miesięcy po przerwaniu leczenia w ramach badania
  • Mężczyźni uczestniczący w badaniu powinni unikać ojcostwa i powstrzymać się od dawstwa nasienia od rozpoczęcia badania do 6 miesięcy po przerwaniu leczenia badanym lekiem
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Prawnie upoważnieni przedstawiciele mogą podpisywać i wyrażać świadomą zgodę w imieniu uczestników badania.

Kryteria wyłączenia:

• Kobiety w ciąży lub matki karmiące są wykluczone z tego badania. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ sawolitynib wiąże się z nieznanym, ale potencjalnym ryzykiem dla nienarodzonego dziecka. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki sawolitynibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona sawolitynibem
• Pacjenci ze znanym ciężkim czynnym zakażeniem, w tym między innymi wirusowym zapaleniem wątroby, ludzkim wirusem niedoboru odporności, gruźlicą
• Pacjenci z jakąkolwiek klinicznie istotną niezwiązaną chorobą ogólnoustrojową lub istotną dysfunkcją serca, płuc, wątroby lub innych narządów), która w opinii badacza pogorszyłaby zdolność pacjenta do tolerowania terapii zgodnej z protokołem, naraziłaby go na dodatkowe ryzyko toksyczności lub zakłóciłaby procedury badawcze lub wyniki

• Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (tj. ciśnienie krwi [BP] > 95 percentyla dla wieku, wzrostu i płci, pacjenci z wartościami powyżej tych poziomów muszą mieć kontrolowane ciśnienie krwi za pomocą leków przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku)

  • Normalne ciśnienie krwi według wzrostu, wieku i płci można ocenić, korzystając z Wytycznych NIH na stronie internetowej członka PBTC (Protokoły — Ogólne formularze i szablony — Normalne ciśnienie krwi według wzrostu i wieku).

• Pacjenci z którąkolwiek z poniższych chorób serca

  • Zastoinowa niewydolność serca (New York Heart Association >= stopień 2)
  • Klinicznie istotna arytmia serca
  • Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc) > 450 ms w badaniu przesiewowym uzyskanym z 3 elektrokardiogramów (EKG) lub
  • Czynniki, które mogą zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QTc, takie jak przewlekła hipokaliemia, której nie można skorygować suplementami, wrodzony lub rodzinny zespół wydłużonego odstępu QT lub
  • Historia rodzinna niewyjaśnionej nagłej śmierci poniżej 40 roku życia u krewnych pierwszego stopnia lub
  • Wszelkie jednocześnie stosowane leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT i powodują częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes. Leki te muszą zostać odstawione przed rozpoczęciem podawania badanego leku zgodnie z wytycznymi
  • Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy III stopnia, blok przedsionkowo-komorowy II stopnia, odstęp PR > 250 ms.
• Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, u których naturalna historia lub leczenie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu w tym badaniu

• Terapia równoległa

  • Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek inną terapię przeciwnowotworową lub eksperymentalną terapię lekową
  • Pacjenci otrzymujący silne induktory CYP3A4, silne inhibitory CYP3A4 lub substraty CYP1A2 lub CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki sawolitynibu (3 tygodnie w przypadku ziela dziurawca). Silnych induktorów substratów CYP3A4 i CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym lub substratów wrażliwych na CYP3A4 nie należy stosować podczas badania lub stosować ostrożnie. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej dokumentacji medycznej. Pacjentom należy dostarczyć ulotki z informacjami o lekach dla pacjentów i kartę-portfel
  • Wcześniejsze lub obecne leczenie inhibitorem MET (np. foretynibem, kryzotynibem, kabozantynibem lub onartuzumabem)
• Pacjent obecnie otrzymuje którykolwiek z poniższych preparatów ziołowych lub leków i nie można go odstawić na 1 tydzień (7 dni) przed włączeniem (3 tygodnie w przypadku ziela dziurawca). Te leki ziołowe obejmują między innymi: produkty z konopi indyjskich, ziele dziurawca, kava, efedrynę (ma huang), miłorząb japoński, dehydroepiandrosteron (DHEA), johimbę, palmę sabałową i żeń-szeń
• Pacjent przeszedł poważny zabieg chirurgiczny =< 28 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub drobny zabieg chirurgiczny =< 7 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku. Po umieszczeniu cewnika w port-a-cath nie trzeba czekać
• Pacjenci, którzy w opinii badacza nie chcą lub nie mogą wrócić na wymagane wizyty kontrolne lub poddać się badaniom kontrolnym wymaganym do oceny toksyczności terapii lub przestrzegania planu podawania leku, innych procedur badawczych i ograniczeń badania
• Pacjenci z historią reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym
• Więźniowie będą wykluczeni z tego badania