Volitinib til behandling af patienter med tilbagevendende eller refraktære primære CNS-tumorer

Inklusionskriterier:

• Patienter med en histologisk bekræftet diagnose af en primær CNS-tumor (medulloblastom, højgradigt gliom eller diffust intrinsic pontine gliom [DIPG]), som er recidiverende, refraktær eller progressiv. Alle tumorer skal have histologisk verifikation på enten diagnosticeringstidspunktet eller recidiv, undtagen patienter med diffuse iboende hjernestammetumorer. Disse patienter skal have radiografisk eller klinisk tegn på progression. Patienter med en tilbagevendende, progressiv eller refraktær primær CNS-tumor med tegn på genetisk aktivering af MET-vejen, uanset histologi, er også berettigede til fase I-komponenten af ​​denne undersøgelse

  • Bemærk: Refraktær sygdom defineres som tilstedeværelsen af ​​vedvarende abnormitet på konventionel magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), der er yderligere kendetegnet ved histologi (biopsi eller prøve af læsion) eller avanceret billeddannelse, ELLER som bestemt af den behandlende læge og diskuteret med den primære efterforsker inden tilmeldingen

• Effektudvidelseskohorte: Patienter skal have en tilbagevendende, progressiv eller refraktær primær CNS-tumor med tegn på genetisk aktivering af MET-vejen, uanset histologi. Den indsendte prøve kan være fra diagnose eller recidiv, og der er ingen tidsbegrænsning fra det tidspunkt, hvor prøven blev opnået, til tilmelding til effektudvidelseskohorten. Vurderingen vil blive udført i et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) certificeret laboratorium. MET pathway-aktiveringsstatus skal bekræftes ved hjælp af Food and Drug Administration (FDA) godkendte test før tilmelding. MET pathway aktivering er defineret som:

  • MET-kinasedomænemutationer, allelfrekvens >= 5 % ELLER
  • MET- eller HGF-amplifikation, >= 6 kopier ELLER
  • Kromosom 7 forstærkes ELLER

  • MET fusion

    • Hvis der identificeres en MET-afvigelse ved hjælp af lokal test på en institution for pædiatrisk hjernetumorkonsortium (PBTC), vil den endelige bekræftelse for berettigelse til effektkohorten blive bekræftet ved hjælp af Memorial Sloan Kettering Cancer Centers (MSKCC's) FDA-godkendte IMPACT (Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer) Targets) panel. Alternativt, hvis en MET-afvigelse identificeres på et PBTC-sted ved hjælp af et andet FDA-godkendt panel (Foundation Medicine eller Oncomine), vil resultatet blive betragtet som tilstrækkeligt til at være kvalificeret efter gennemgang af studielederen

• Patienter med tilbagevendende eller refraktær primær malign CNS-tumor skal have tilstrækkeligt frosset eller formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE)-tumormateriale før forsøget til rådighed til de nødvendige korrelative undersøgelser. Hvis målmængder af væv eller antal objektglas ikke er tilgængelige, skal stedet indhente godkendelse af studieleder/biformand for tilstrækkeligheden af ​​indsendte tumorprøver og prioritering af undersøgelser, der skal udføres, før patientindskrivning

  • Patienter med DIPG, som har præ-trial tumorvæv tilgængeligt, anmodes om at indsende væv; dette er dog ikke påkrævet for at være berettiget
• Patienter skal have evaluerbar sygdom for at være berettiget. Evaluerbar sygdom er defineret som tilstedeværelsen af ​​mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst 2 (to) dimensioner
• Patienter skal være > 5 år og =< 21 år gamle på tidspunktet for studietilmelding

• Kropsoverfladeareal (BSA)

  • Patienter indskrevet på 75 mg/m^2/dag (dosisniveau 0) skal have en BSA >= 1,00 m^2

  • Patienter tilmeldt 150 mg/m^2/dag (dosisniveau 1) skal have en BSA >= 0,55 m^2

    • Patienter tilmeldt 240 mg/m^2/dag (dosisniveau 2) skal have en BSA >= 0,67 m^2
  • Patienter indskrevet på 350 mg/m^2/dag (dosisniveau 3) skal have en BSA >= 0,73 m^2
• Patienter skal have svigtet tidligere standardbehandling for deres tumor. Patienter med medulloblastom skal have modtaget strålebehandling ud over platin- og alkylatorbaseret kemoterapi. Patienter med højgradigt gliom (HGG) og DIPG skal som minimum have modtaget strålebehandling. Patienter skal være kommet sig over de akutte behandlingsrelaterede toksiciteter (defineret som =< grad 1, hvis de ikke er defineret i berettigelseskriterier) af al tidligere kemoterapi, immunterapi, strålebehandling eller enhver anden behandlingsmodalitet, før de går ind i denne undersøgelse
• Patienter skal have modtaget deres sidste dosis af kendt myelosuppressiv anticancerbehandling mindst 21 dage før indskrivning eller mindst 42 dage, hvis den omfattede nitrosourea

• Biologisk eller undersøgelsesmiddel (anti-neoplastisk):

  • Patienterne skal være kommet sig over enhver akut toksicitet, der potentielt er relateret til midlet og have modtaget deres sidste dosis af det forsøgsmæssige eller biologiske middel >= 7 dage før studieindskrivning

    • For midler, der har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger

  • Monoklonal antistofbehandling og midler med kendt forlænget halveringstid:

    • Patienter skal være kommet sig over enhver akut toksicitet, der potentielt er relateret til midlet og have modtaget deres sidste dosis af midlet >= 28 dage før studieindskrivning

• Patienterne skal have haft deres sidste fraktion af:

  • Kraniospinal bestråling eller bestråling af hele kroppen eller stråling til >= 50 % af bækkenet > 3 måneder før indskrivning
  • Fokal bestråling > 4 uger før indskrivning

• Patienter skal være:

  • >= 6 måneder siden allogen stamcelletransplantation før indskrivning uden tegn på aktiv graft versus (vs.) værtssygdom
  • >= 3 måneder siden autolog stamcelletransplantation før indskrivning
• Både mænd og kvinder af alle racer og etniske grupper er kvalificerede til denne undersøgelse

• Neurologisk status

  • Patienter med neurologiske mangler bør have underskud, der er stabile i minimum 1 uge før indskrivning. En detaljeret neurologisk undersøgelse skal klart dokumentere patientens neurologiske status på tidspunktet for tilmelding til undersøgelsen
  • Patienter med anfaldsforstyrrelser kan blive indskrevet, hvis anfaldene er velkontrollerede
  • Patienter skal kunne sluge hele tabletter for at være berettiget til studieoptagelse

• Karnofsky præstationsskala (KPS for > 16 år) eller Lansky præstationsscore (LPS for =< 16 år) vurderet inden for to uger efter tilmelding skal være >= 50

  • Patienter, der ikke er i stand til at gå på grund af neurologiske mangler, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på at vurdere præstationsscore
• Absolut neutrofiltal >= 1,0 x 10^9 celler/L
• Blodplader >= 100 x 10^9 celler/L (ikke understøttet, defineret som ingen blodpladetransfusion inden for 7 dage før tilmelding)
• Hæmoglobin >= 8 g/dL (hæmoglobin bør ikke understøttes, dvs. transfusion af røde blodlegemer er ikke tilladt inden for 14 dage før tilmelding)
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x den øvre normalgrænse (ULN) med total bilirubin =< 1x ULN ELLER total bilirubin > ULN - =< 1,5 x ULN med ALT og AST =< 1 x ULN
• Albumin >= 2 g/dL

• Serum kreatinin baseret på alder/køn. Patienter, der ikke opfylder kriterierne nedenfor, men som har en 24 timers kreatininclearance eller glomerulær filtrationshastighed (GFR) (radioisotop eller iothalamat) >= 70 ml/min/1,73 m^2 er berettigede

  • Alder: Maksimal serumkreatinin (mg/dL)
  • 2 til < 6 år: 0,8 (mand og kvinde)
  • 6 til < 10 år: 1 (mand og kvinde)
  • 10 til < 13 år: 1,2 (mand og kvinde)
  • 13 til < 16 år: 1,5 (mand), 1,4 (kvinde)
  • >= 16 år: 1,7 (mand), 1,4 (kvinde)
• International normaliseret ratio (INR) < 1,5 x ULN og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) < 1,5 x ULN, medmindre patienter får terapeutisk antikoagulering, som påvirker disse parametre
• Patienter med kendt tumortrombose eller dyb venetrombose er kvalificerede, hvis de er klinisk stabile på lavmolekylært heparin i >= 2 uger

• Hjertefunktion:

  • Gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-interval (QTc Bazett) =< 450 msek ved screening opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er)
• Iltmætning målt ved pulsoximetri er > 93 % på rumluft
• Patienter, der får kortikosteroider, skal have en stabil eller faldende dosis i mindst 1 uge før indskrivning
• Patienter skal være væk fra alle kolonistimulerende faktorer (f.eks. filgrastim, sargramostim eller erythropoietin) i mindst 1 uge før indskrivning. Der skal være gået to (2) uger, hvis patienter fik polyethylenglycol (PEG) formuleringer

• Graviditetsforebyggelse

  • Patienter i den fødedygtige eller fødedygtige alder skal være villige til at bruge en medicinsk acceptabel form for prævention, som inkluderer abstinens, mens de behandles i denne undersøgelse
  • Kvinder i den fødedygtige alder bør bruge effektiv prævention fra indskrivningstidspunktet indtil 4 uger efter ophør af undersøgelsesbehandling
  • Mandlige forsøgsdeltagere bør bruge kondom med kvindelige partnere i den fødedygtige alder under undersøgelsen og i 6 måneder efter ophør af undersøgelsesbehandling
  • Hvis den kvindelige partner til en mandlig forsøgsdeltager ikke bruger effektiv prævention, skal mænd bruge kondom under undersøgelsen og i 6 måneder efter ophør med undersøgelsesbehandlingen
  • Mandlige forsøgsdeltagere bør undgå at blive far til et barn og afstå fra sæddonation fra studiestart til 6 måneder efter ophør af undersøgelsesbehandling
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Lovligt autoriserede repræsentanter kan underskrive og give informeret samtykke på vegne af undersøgelsesdeltagere.

Ekskluderingskriterier:

• Gravide kvinder eller ammende mødre er udelukket fra denne undersøgelse. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage før indskrivning. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi der er ukendte, men potentielle risici for et ufødt barn fra savolitinib. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med savolitinib, bør amning ophøre, hvis moderen behandles med savolitinib
• Patienter med en kendt alvorlig aktiv infektion, herunder, men ikke begrænset til, viral hepatitis, human immundefektvirus, tuberkulose
• Patienter med enhver klinisk signifikant, ikke-relateret systemisk sygdom eller signifikant hjerte-, lunge-, lever- eller andre organdysfunktioner), som efter investigatorens opfattelse ville kompromittere patientens evne til at tolerere protokolbehandling, sætte dem i yderligere risiko for toksicitet eller ville interferere med undersøgelsesprocedurer eller resultater

• Patienter med ukontrolleret hypertension (dvs. et blodtryk [BP] > 95. percentil for alder, højde og køn, patienter med værdier over disse niveauer skal have deres blodtryk kontrolleret med medicin før påbegyndelse af studielægemidlet)

  • Det normale blodtryk efter højde, alder og køn kan vurderes ved at bruge NIH-retningslinjerne på PBTC-medlemmets hjemmeside (Protokoller- Generiske formularer og skabeloner- Normalt blodtryk efter højde og alder).

• Patienter med en af ​​følgende hjertesygdomme

  • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association >= grad 2)
  • Klinisk signifikant hjertearytmi
  • Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTc) > 450 msek ved screening opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) eller
  • Faktorer, der kan øge risikoen for QTc-forlængelse, såsom kronisk hypokaliæmi, der ikke kan korrigeres med kosttilskud, medfødt eller familiært langt QT-syndrom, eller
  • Familiehistorie med uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller
  • Enhver samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet og forårsage Torsade de Pointes. Disse lægemidler skal være seponeret før påbegyndelse af administration af undersøgelsesbehandling i overensstemmelse med vejledning
  • Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG, f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok, PR-interval > 250 msek.
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet for dette forsøg

• Samtidig terapi

  • Patienter, der modtager anden kræftbehandling eller lægemiddelbehandling
  • Patienter, der får stærke inducere af CYP3A4, stærke hæmmere af CYP3A4- eller CYP1A2- eller CYP3A4-substrater med et snævert terapeutisk indeks inden for 2 uger efter den første dosis savolitinib (3 uger for perikon). Stærke inducere af CYP3A4- og CYP3A4-substrater, som har et snævert terapeutisk område, eller CYP3A4-følsomme substrater bør ikke anvendes under forsøget eller anvendes med forsigtighed. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Patientlægemiddelinformation og pungkort skal udleveres til patienterne
  • Tidligere eller nuværende behandling med en MET-hæmmer (f.eks. foretinib, crizotinib, cabozantinib eller onartuzumab)
• Patienten får i øjeblikket nogen af ​​følgende urtepræparater eller medicin og kan ikke seponeres 1 uge (7 dage) før indskrivning (3 uger for perikon). Disse naturlægemidler omfatter, men er ikke begrænset til: cannabisprodukter, perikon, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalmetto og ginseng
• Patienten har gennemgået en større kirurgisk procedure =< 28 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller en mindre kirurgisk procedure =< 7 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet. Der kræves ingen ventetid efter port-a-cath-placering
• Patienter, som efter investigators mening er uvillige eller ude af stand til at vende tilbage til nødvendige opfølgningsbesøg eller opnå opfølgende undersøgelser, der er nødvendige for at vurdere toksicitet over for terapi eller for at overholde lægemiddeladministrationsplanen, andre undersøgelsesprocedurer og undersøgelsesrestriktioner
• Patienter med en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning
• Fanger vil blive udelukket fra denne undersøgelse