Волитиниб в лечении пациентов с рецидивирующими или рефрактерными первичными опухолями ЦНС

Критерии включения:

• Пациенты с гистологически подтвержденным диагнозом первичной, рефрактерной или прогрессирующей первичной опухоли ЦНС (медуллобластома, глиома высокой степени злокачественности или диффузная внутренняя глиома моста [DIPG]). Все опухоли должны иметь гистологическую верификацию либо во время постановки диагноза, либо во время рецидива, за исключением пациентов с диффузными собственными опухолями ствола головного мозга. У этих пациентов должны быть рентгенологические или клинические признаки прогрессирования. Пациенты с рецидивирующей, прогрессирующей или рефрактерной первичной опухолью ЦНС с признаками генетической активации пути MET, независимо от гистологии, также имеют право на участие в фазе I этого исследования.

  • Примечание. Рефрактерное заболевание определяется как наличие стойкой аномалии на обычной магнитно-резонансной томографии (МРТ), которая дополнительно отличается гистологией (биопсия или образец поражения) или расширенной визуализацией, ИЛИ определяется лечащим врачом и обсуждается с первичным врачом. следователь до зачисления

• Когорта расширения эффективности: пациенты должны иметь рецидивирующую, прогрессирующую или рефрактерную первичную опухоль ЦНС с признаками генетической активации пути MET, независимо от гистологии. Представленный образец может быть получен из диагноза или рецидива, и нет ограничения по времени с момента получения образца до зачисления в когорту расширения эффективности. Оценка будет проводиться в лаборатории, сертифицированной в соответствии с Законом об улучшении клинических лабораторий (CLIA). Статус активации пути MET должен быть подтвержден с помощью тестирования, одобренного Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) до регистрации. Активация пути MET определяется как:

  • Мутации домена киназы MET, частота аллелей >= 5% ИЛИ
  • Амплификация MET или HGF, >= 6 копий ИЛИ
  • Увеличение хромосомы 7 ИЛИ

  • МЕТ сплав

    • Если аберрация MET выявляется с помощью местного тестирования в учреждении Консорциума по опухолям головного мозга у детей (PBTC), окончательное подтверждение права на участие в когорте эффективности будет подтверждено с использованием одобренного FDA IMPACT (интегрированное профилирование мутаций онкологического центра Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) Цели). В качестве альтернативы, если аберрация MET выявлена ​​в центре PBTC с использованием другой панели, одобренной FDA (Foundation Medicine или Oncomine), результат будет считаться достаточным для приемлемости после проверки научным руководителем.

• Пациенты с рецидивирующими или рефрактерными первичными злокачественными опухолями ЦНС должны иметь достаточный перед исследованием замороженный или фиксированный формалином опухолевой материал, залитый парафином (FFPE), доступный для необходимых коррелятивных исследований. Если целевое количество ткани или количество предметных стекол недоступны, исследовательский центр должен получить одобрение научного руководителя/сопредседателя для адекватности представленных образцов опухоли и определения приоритетности исследований, которые необходимо выполнить, до включения пациента в исследование.

  • Пациентов с DIPG, у которых имеется досудебная опухолевая ткань, просят представить ткань; однако это не требуется для приемлемости
• Пациенты должны иметь поддающееся оценке заболевание, чтобы иметь право на участие. Поддающееся оценке заболевание определяется как наличие по крайней мере одного поражения, которое можно точно измерить по крайней мере в 2 (двух) измерениях.
• Возраст пациентов должен быть > 5 лет и = < 21 года на момент включения в исследование.

• Площадь поверхности тела (ППТ)

  • Пациенты, получающие дозу 75 мг/м^2/день (уровень дозы 0), должны иметь BSA >= 1,00 м^2

  • Пациенты, получающие дозу 150 мг/м^2/день (уровень дозы 1), должны иметь BSA >= 0,55 м^2.

    • Пациенты, получающие дозу 240 мг/м^2/день (уровень дозы 2), должны иметь BSA >= 0,67 м^2.
  • Пациенты, получающие дозу 350 мг/м^2/день (уровень дозы 3), должны иметь BSA >= 0,73 м^2.
• У пациентов должна быть неудачная предыдущая стандартная терапия их опухоли. Пациенты с медуллобластомой должны получать лучевую терапию в дополнение к химиотерапии на основе платины и алкилаторов. Пациенты с глиомой высокой степени злокачественности (HGG) и DIPG должны как минимум пройти лучевую терапию. Пациенты должны были оправиться от острой токсичности, связанной с лечением (определяемой как =< степени 1, если она не определена в критериях включения) всех предшествующих химиотерапевтических, иммунотерапевтических, лучевых или любых других методов лечения до включения в это исследование.
• Пациенты должны были получить последнюю дозу известной миелосупрессивной противоопухолевой терапии не менее чем за 21 день до включения в исследование или не менее чем за 42 дня, если она включала нитрозомочевину.

• Биологический или исследуемый агент (противоопухолевый):

  • Пациенты должны оправиться от любой острой токсичности, потенциально связанной с агентом, и получить последнюю дозу исследуемого или биологического агента >= 7 дней до включения в исследование.

    • Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят.

  • Лечение моноклональными антителами и агентами с известным длительным периодом полураспада:

    • Пациенты должны выздороветь от любой острой токсичности, потенциально связанной с агентом, и получить последнюю дозу агента >= 28 дней до включения в исследование.

• У пациентов должна быть последняя фракция:

  • Краниоспинальное облучение или облучение всего тела или облучение >= 50% таза > 3 месяца до включения в исследование
  • Очаговое облучение > 4 недель до включения в исследование

• Пациенты должны быть:

  • >= 6 месяцев с момента аллогенной трансплантации стволовых клеток до включения в исследование без признаков активной реакции «трансплантат против хозяина»
  • >= 3 месяца с момента трансплантации аутологичных стволовых клеток до включения в исследование
• Право на участие в этом исследовании имеют как мужчины, так и женщины всех рас и этнических групп.

• Неврологический статус

  • Пациенты с неврологическим дефицитом должны иметь стабильный дефицит в течение как минимум 1 недели до включения в исследование. Базовый подробный неврологический осмотр должен четко документировать неврологический статус пациента на момент включения в исследование.
  • Пациенты с судорожными расстройствами могут быть включены в исследование, если судороги хорошо контролируются.
  • Пациенты должны быть в состоянии проглотить целые таблетки, чтобы иметь право на участие в исследовании.

• Шкала успеваемости Карновски (KPS для детей старше 16 лет) или оценка успеваемости Лански (LPS для детей младше 16 лет), оцененная в течение двух недель после зачисления, должна быть >= 50

  • Пациенты, которые не могут ходить из-за неврологического дефицита, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1,0 x 10^9 клеток/л
• Тромбоциты >= 100 x 10^9 клеток/л (без поддержки, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение 7 дней до включения)
• Гемоглобин >= 8 г/дл (гемоглобин не должен поддерживаться, т. е. переливание эритроцитарной массы запрещено в течение 14 дней до регистрации)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН) с общим билирубином = < 1 x ВГН ИЛИ общий билирубин > ВГН - = < 1,5 x ВГН с АЛТ и АСТ = < 1 x ВГН
• Альбумин >= 2 г/дл

• Креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола. Пациенты, которые не соответствуют приведенным ниже критериям, но имеют 24-часовой клиренс креатинина или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) (радиоизотоп или йоталамат) >= 70 мл/мин/1,73 m^2 имеют право

  • Возраст: Максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл)
  • от 2 до < 6 лет: 0,8 (мужчины и женщины)
  • От 6 до < 10 лет: 1 (мужчина и женщина)
  • от 10 до < 13 лет: 1,2 (мужчины и женщины)
  • от 13 до < 16 лет: 1,5 (мужчины), 1,4 (женщины)
  • >= 16 лет: 1,7 (мужчины), 1,4 (женщины)
• Международное нормализованное отношение (МНО) < 1,5 х ВГН и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) < 1,5 х ВГН, если только пациенты не получают терапевтические антикоагулянты, которые влияют на эти параметры
• Пациенты с известным опухолевым тромбом или тромбозом глубоких вен подходят, если клинически стабильны на низкомолекулярном гепарине в течение >= 2 недель.

• Сердечная функция:

  • Среднее значение скорректированного интервала QT в покое (QTc Bazett) = < 450 мс при скрининге, полученном из 3 электрокардиограмм (ЭКГ)
• Насыщение кислородом, измеренное с помощью пульсоксиметрии, составляет > 93 % на комнатном воздухе.
• Пациенты, получающие кортикостероиды, должны находиться на стабильной или снижающейся дозе в течение как минимум 1 недели до включения в исследование.
• Пациенты должны отказаться от всех колониестимулирующих факторов (например, филграстима, сарграмостима или эритропоэтина) в течение как минимум 1 недели до включения в исследование. Если пациенты получали препараты полиэтиленгликоля (ПЭГ), должно пройти две (2) недели.

• Предотвращение беременности

  • Пациенты, способные к деторождению или отцовству, должны быть готовы использовать приемлемую с медицинской точки зрения форму контроля над рождаемостью, которая включает воздержание, во время лечения в рамках этого исследования.
  • Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции с момента включения в исследование и до 4 недель после прекращения приема исследуемого препарата.
  • Участники исследования мужского пола должны использовать презерватив с партнершами детородного возраста во время исследования и в течение 6 месяцев после прекращения исследуемого лечения.
  • Если женщина-партнер участника исследования мужского пола не использует эффективные средства контрацепции, мужчины должны использовать презерватив во время исследования и в течение 6 месяцев после прекращения исследуемого лечения.
  • Участники исследования мужского пола должны избегать зачатия ребенка и воздерживаться от донорства спермы с начала исследования до 6 месяцев после прекращения исследуемого лечения.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Законно уполномоченные представители могут подписывать и давать информированное согласие от имени участников исследования.

Критерий исключения:

• Беременные женщины или кормящие матери исключены из этого исследования. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до включения в исследование. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность. Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что существует неизвестный, но потенциальный риск для неродившегося ребенка от саволитиниба. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери саволитинибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение саволитинибом.
• Пациенты с известной тяжелой активной инфекцией, включая, помимо прочего, вирусный гепатит, вирус иммунодефицита человека, туберкулез.
• Пациенты с любым клинически значимым несвязанным системным заболеванием или выраженной сердечной, легочной, печеночной или другой органной дисфункцией), которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу способность пациента переносить протокольную терапию, подвергнуть их дополнительному риску токсичности или нарушить процедуры или результаты исследования

• Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией (т.е. артериальное давление [АД]> 95-го процентиля для возраста, роста и пола, пациенты со значениями выше этих уровней должны контролировать свое артериальное давление с помощью лекарств до начала приема исследуемого препарата)

  • Нормальное артериальное давление в зависимости от роста, возраста и пола можно оценить с помощью Руководства NIH на веб-сайте члена PBTC (Протоколы — Общие формы и шаблоны — Нормальное артериальное давление в зависимости от роста и возраста).

• Пациенты с любым из следующих заболеваний сердца

  • Застойная сердечная недостаточность (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов >= степени 2)
  • Клинически значимая сердечная аритмия
  • Среднее значение скорректированного интервала QT в состоянии покоя (QTc) > 450 мс при скрининге, полученном из 3 электрокардиограмм (ЭКГ) или
  • Факторы, которые могут увеличить риск удлинения интервала QTc, такие как хроническая гипокалиемия, не поддающаяся коррекции добавками, врожденный или семейный синдром удлиненного интервала QT или
  • Семейный анамнез необъяснимой внезапной смерти в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства или
  • Любое сопутствующее лекарство, известное как удлиняющее интервал QT и вызывающее пируэтную желудочковую тахикардию. Эти препараты должны быть прекращены до начала приема исследуемого препарата в соответствии с руководством.
  • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени, интервал PR> 250 мс.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима для этого исследования.

• Параллельная терапия

  • Пациенты, получающие любую другую противораковую или исследуемую лекарственную терапию.
  • Пациенты, получающие сильные индукторы CYP3A4, сильные ингибиторы CYP3A4 или субстраты CYP1A2 или CYP3A4 с узким терапевтическим индексом в течение 2 недель после первой дозы саволитиниба (3 недели для зверобоя). Сильные индукторы CYP3A4 и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном или субстраты, чувствительные к CYP3A4, не следует использовать во время исследования или использовать с осторожностью. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. Пациентам следует предоставить раздаточный материал с информацией о лекарственном препарате и бумажник.
  • Предыдущее или текущее лечение ингибитором МЕТ (например, форетинибом, кризотинибом, кабозантинибом или онартузумабом)
• В настоящее время пациент получает любой из следующих растительных препаратов или лекарств, и его нельзя прекращать за 1 неделю (7 дней) до регистрации (3 недели для зверобоя). Эти лекарственные травы включают, но не ограничиваются: продукты каннабиса, зверобой, кава, эфедра (ма хуанг), гингко билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень.
• Пациент перенес обширное хирургическое вмешательство = < 28 дней до начала приема исследуемого препарата или малое хирургическое вмешательство = < 7 дней до начала приема исследуемого препарата. После установки катетера не требуется ожидания
• Пациенты, которые, по мнению исследователя, не желают или не могут вернуться для необходимых визитов для последующего наблюдения или пройти последующие исследования, необходимые для оценки токсичности терапии, или для соблюдения плана введения препарата, других процедур исследования и ограничений исследования.
• Пациенты с аллергическими реакциями в анамнезе, связанными с соединениями аналогичного химического или биологического состава.
• Заключенные будут исключены из этого исследования