Volitinib bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierenden oder refraktären primären ZNS-Tumoren

Einschlusskriterien:

• Patienten mit einer histologisch bestätigten Diagnose eines primären ZNS-Tumors (Medulloblastom, hochgradiges Gliom oder diffuses intrinsisches Pontin-Gliom [DIPG]), der rezidivierend, refraktär oder progressiv ist. Alle Tumoren müssen entweder zum Zeitpunkt der Diagnose oder zum Zeitpunkt des Rezidivs histologisch verifiziert werden, mit Ausnahme von Patienten mit diffusen intrinsischen Hirnstammtumoren. Bei diesen Patienten muss ein radiologischer oder klinischer Nachweis einer Progression vorliegen. Patienten mit einem rezidivierenden, progressiven oder refraktären primären ZNS-Tumor mit Nachweis einer genetischen Aktivierung des MET-Signalwegs, unabhängig von der Histologie, sind ebenfalls für die Phase-I-Komponente dieser Studie geeignet

  • Hinweis: Refraktäre Erkrankung ist definiert als das Vorhandensein einer anhaltenden Anomalie in der konventionellen Magnetresonanztomographie (MRT), die weiter durch Histologie (Biopsie oder Läsionsprobe) oder erweiterte Bildgebung unterschieden wird, ODER wie vom behandelnden Arzt festgestellt und mit dem Primärarzt besprochen Prüfer vor der Einschreibung

• Wirksamkeitserweiterungskohorte: Die Patienten müssen unabhängig von der Histologie einen rezidivierenden, progressiven oder refraktären primären ZNS-Tumor mit Nachweis einer genetischen Aktivierung des MET-Signalwegs haben. Die eingereichte Probe kann von einer Diagnose oder einem Rezidiv stammen, und es gibt keine zeitliche Begrenzung ab dem Erhalt der Probe bis zur Aufnahme in die Wirksamkeitserweiterungskohorte. Die Bewertung wird in einem vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zertifizierten Labor durchgeführt. Der Aktivierungsstatus des MET-Signalwegs muss vor der Aufnahme durch von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Tests bestätigt werden. Die Aktivierung des MET-Signalwegs ist definiert als:

  • Mutationen der MET-Kinasedomäne, Allelhäufigkeit >= 5 % ODER
  • MET- oder HGF-Amplifikation, >= 6 Kopien ODER
  • Chromosom 7 gewinnen ODER

  • MET-Fusion

    • Wenn eine MET-Aberration durch lokale Tests in einer Einrichtung des Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC) identifiziert wird, wird die endgültige Bestätigung für die Eignung für die Wirksamkeitskohorte mithilfe des von der FDA zugelassenen IMPACT (Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer) des Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) bestätigt Ziele) Panel. Wenn alternativ eine MET-Abweichung an einem PBTC-Standort unter Verwendung eines anderen von der FDA zugelassenen Gremiums (Foundation Medicine oder Oncomine) identifiziert wird, wird das Ergebnis nach Überprüfung des Studienleiters als ausreichend für die Eignung angesehen

• Rezidivierende oder refraktäre primäre maligne ZNS-Tumorpatienten müssen für die erforderlichen korrelativen Studien über ausreichendes gefrorenes oder formalinfixiertes, in Paraffin eingebettetes (FFPE) Tumormaterial vor der Studie verfügen. Wenn die Zielmengen an Gewebe oder die Anzahl der Objektträger nicht verfügbar sind, muss das Zentrum vor der Patientenaufnahme die Genehmigung des Studienleiters/Co-Vorsitzenden für die Angemessenheit der eingereichten Tumorproben und die Priorisierung der durchzuführenden Studien einholen

  • Patienten mit DIPG, die über Tumorgewebe aus der Voruntersuchung verfügen, werden gebeten, Gewebe einzureichen; Dies ist jedoch für die Berechtigung nicht erforderlich
• Patienten müssen eine auswertbare Krankheit haben, um förderfähig zu sein. Auswertbare Erkrankung ist definiert als das Vorhandensein mindestens einer Läsion, die in mindestens 2 (zwei) Dimensionen genau gemessen werden kann
• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung > 5 Jahre und = < 21 Jahre alt sein

• Körperoberfläche (BSA)

  • Patienten, die für 75 mg/m^2/Tag (Dosisstufe 0) aufgenommen wurden, müssen eine BSA >= 1,00 m^2 haben

  • Patienten, die für 150 mg/m^2/Tag (Dosisstufe 1) aufgenommen wurden, müssen eine BSA >= 0,55 m^2 haben

    • Patienten, die für 240 mg/m^2/Tag (Dosisstufe 2) aufgenommen wurden, müssen eine BSA >= 0,67 m^2 haben
  • Patienten, die für 350 mg/m^2/Tag (Dosisstufe 3) aufgenommen wurden, müssen eine BSA >= 0,73 m^2 haben
• Die Patienten müssen eine vorherige Standardtherapie für ihren Tumor versagt haben. Patienten mit Medulloblastom müssen zusätzlich zu einer platin- und alkylatorbasierten Chemotherapie eine Strahlentherapie erhalten haben. Patienten mit hochgradigem Gliom (HGG) und DIPG müssen mindestens eine Strahlentherapie erhalten haben. Die Patienten müssen sich von den akuten behandlungsbedingten Toxizitäten (definiert als =< Grad 1, falls nicht in den Eignungskriterien definiert) aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien, Strahlentherapien oder anderen Behandlungsmodalitäten erholt haben, bevor sie an dieser Studie teilnehmen
• Die Patienten müssen ihre letzte Dosis einer bekannten myelosuppressiven Krebstherapie mindestens 21 Tage vor der Einschreibung oder mindestens 42 Tage, wenn sie Nitrosoharnstoff enthielt, erhalten haben

• Biologisches oder Prüfmittel (antineoplastisch):

  • Die Patienten müssen sich von einer akuten Toxizität erholt haben, die möglicherweise mit dem Wirkstoff in Verbindung steht, und ihre letzte Dosis des Prüfpräparats oder des biologischen Wirkstoffs >= 7 Tage vor Studieneinschluss erhalten haben

    • Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist

  • Behandlung mit monoklonalen Antikörpern und Wirkstoffe mit bekannter verlängerter Halbwertszeit:

    • Die Patienten müssen sich von jeglicher akuten Toxizität, die möglicherweise mit dem Wirkstoff in Verbindung steht, erholt haben und ihre letzte Dosis des Wirkstoffs >= 28 Tage vor Studieneinschluss erhalten haben

• Die Patienten müssen ihre letzte Fraktion von:

  • Kraniospinale Bestrahlung oder Ganzkörperbestrahlung oder Bestrahlung von >= 50 % des Beckens > 3 Monate vor der Einschreibung
  • Fokale Bestrahlung > 4 Wochen vor Einschreibung

• Patienten müssen sein:

  • >= 6 Monate seit der allogenen Stammzelltransplantation vor der Aufnahme ohne Anzeichen einer aktiven Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit
  • >= 3 Monate seit der autologen Stammzelltransplantation vor der Einschreibung
• Sowohl Männer als auch Frauen aller Rassen und ethnischen Gruppen sind für diese Studie geeignet

• Neurologischer Status

  • Patienten mit neurologischen Defiziten sollten mindestens 1 Woche vor der Aufnahme stabile Defizite aufweisen. Eine detaillierte neurologische Ausgangsuntersuchung sollte den neurologischen Zustand des Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie eindeutig dokumentieren
  • Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn die Anfälle gut unter Kontrolle sind
  • Die Patienten müssen in der Lage sein, ganze Tabletten zu schlucken, um für die Studienteilnahme in Frage zu kommen

• Karnofsky Performance Scale (KPS für > 16 Jahre) oder Lansky Performance Score (LPS für =< 16 Jahre), bewertet innerhalb von zwei Wochen nach der Einschreibung, muss >= 50 sein

  • Patienten, die aufgrund neurologischer Defizite nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1,0 x 10^9 Zellen/L
• Thrombozyten >= 100 x 10^9 Zellen/l (nicht unterstützt, definiert als keine Thrombozytentransfusion innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme)
• Hämoglobin >= 8 g/dL (Hämoglobin sollte nicht unterstützt werden, d. h. Transfusionen roter Blutkörperchen sind innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung nicht erlaubt)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x die obere Normgrenze (ULN) mit Gesamtbilirubin = < 1 x ULN ODER Gesamtbilirubin > ULN - = < 1,5 x ULN mit ALT und AST = < 1 x ULN
• Albumin >= 2 g/dl

• Serum-Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht. Patienten, die die nachstehenden Kriterien nicht erfüllen, aber eine 24-Stunden-Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Filtrationsrate (GFR) (Radioisotop oder Iothalamat) >= 70 ml/min/1,73 aufweisen m^2 sind berechtigt

  • Alter: Maximales Serumkreatinin (mg/dL)
  • 2 bis < 6 Jahre: 0,8 (männlich und weiblich)
  • 6 bis < 10 Jahre: 1 (männlich und weiblich)
  • 10 bis < 13 Jahre: 1,2 (männlich und weiblich)
  • 13 bis < 16 Jahre: 1,5 (männlich), 1,4 (weiblich)
  • >= 16 Jahre: 1,7 (männlich), 1,4 (weiblich)
• International Normalised Ratio (INR) < 1,5 x ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) < 1,5 x ULN, es sei denn, die Patienten erhalten eine therapeutische Antikoagulation, die diese Parameter beeinflusst
• Patienten mit bekanntem Tumorthrombus oder tiefer Venenthrombose sind geeignet, wenn sie auf niedermolekularem Heparin für >= 2 Wochen klinisch stabil sind

• Herzfunktion:

  • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc Bazett) = < 450 ms beim Screening, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs)
• Die pulsoximetrisch gemessene Sauerstoffsättigung beträgt > 93 % in der Raumluft
• Patienten, die Kortikosteroide erhalten, müssen mindestens 1 Woche vor der Aufnahme eine stabile oder abnehmende Dosis erhalten
• Die Patienten müssen mindestens 1 Woche vor der Aufnahme von allen koloniestimulierenden Faktoren (z. B. Filgrastim, Sargramostim oder Erythropoetin) abgesetzt werden. Zwei (2) Wochen müssen vergangen sein, wenn Patienten Formulierungen mit Polyethylenglycol (PEG) erhalten haben

• Schwangerschaftsverhütung

  • Patientinnen im gebärfähigen oder zeugungsfähigen Alter müssen bereit sein, während der Behandlung im Rahmen dieser Studie eine medizinisch akzeptable Form der Empfängnisverhütung, einschließlich Abstinenz, anzuwenden
  • Frauen im gebärfähigen Alter sollten ab dem Zeitpunkt der Einschreibung bis 4 Wochen nach Beendigung der Studienbehandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden
  • Männliche Studienteilnehmer sollten während der Studie und für 6 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung ein Kondom mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter verwenden
  • Wenn die Partnerin eines männlichen Studienteilnehmers keine wirksame Verhütungsmethode anwendet, müssen Männer während der Studie und für 6 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung ein Kondom verwenden
  • Männliche Studienteilnehmer sollten es vermeiden, ein Kind zu zeugen und von Studienbeginn bis 6 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung auf Samenspenden zu verzichten
• Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen. Gesetzlich bevollmächtigte Vertreter können im Namen der Studienteilnehmer unterzeichnen und ihre Einverständniserklärung abgeben.

Ausschlusskriterien:

• Schwangere Frauen oder stillende Mütter sind von dieser Studie ausgeschlossen. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Savolitinib unbekannte, aber potenzielle Risiken für ein ungeborenes Kind birgt. Da nach der Behandlung der Mutter mit Savolitinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Savolitinib behandelt wird
• Patienten mit einer bekannten schweren aktiven Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Virushepatitis, humanes Immundefizienzvirus, Tuberkulose
• Patienten mit einer klinisch signifikanten, nicht verwandten systemischen Erkrankung oder signifikanter kardialer, pulmonaler, hepatischer oder anderer Organfunktionsstörung), die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten, die Protokolltherapie zu tolerieren, beeinträchtigen, sie einem zusätzlichen Toxizitätsrisiko aussetzen oder die beeinträchtigen würden Studienverfahren oder -ergebnisse

• Patienten mit unkontrollierter Hypertonie (d. h. ein Blutdruck [BP] > 95. Perzentil für Alter, Größe und Geschlecht, Patienten mit Werten über diesen Werten müssen vor Beginn der Studienmedikation medikamentös kontrolliert werden)

  • Der normale Blutdruck nach Größe, Alter und Geschlecht kann anhand der NIH-Richtlinien auf der Website des PBTC-Mitglieds (Protokolle – Generische Formulare und Vorlagen – Normaler Blutdruck nach Größe und Alter) bewertet werden.

• Patienten mit einer der folgenden Herzerkrankungen

  • Herzinsuffizienz (New York Heart Association >= Grad 2)
  • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen
  • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc) > 450 ms beim Screening, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) oder
  • Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung erhöhen können, wie z. B. chronische Hypokaliämie, die nicht mit Nahrungsergänzungsmitteln korrigierbar ist, angeborenes oder familiäres langes QT-Syndrom oder
  • Familiengeschichte von ungeklärtem plötzlichem Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder
  • Alle begleitenden Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern und Torsade de Pointes verursachen. Diese Arzneimittel müssen vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments gemäß den Leitlinien abgesetzt worden sein
  • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKG, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, PR-Intervall > 250 ms.
• Patienten mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas für diese Studie beeinträchtigen könnte

• Gleichzeitige Therapie

  • Patienten, die eine andere Krebstherapie oder medikamentöse Prüftherapie erhalten
  • Patienten, die starke Induktoren von CYP3A4, starke Inhibitoren von CYP3A4 oder CYP1A2 oder CYP3A4-Substrate mit einer engen therapeutischen Breite innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis von Savolitinib (3 Wochen für Johanniskraut) erhalten. Starke Induktoren von CYP3A4 und CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite oder CYP3A4-sensitive Substrate sollten während der Studie nicht oder mit Vorsicht angewendet werden. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte medizinische Referenz zu konsultieren. Den Patienten sollten Arzneimittelinformationsblätter und eine Brieftaschenkarte zur Verfügung gestellt werden
  • Vorherige oder aktuelle Behandlung mit einem MET-Inhibitor (z. B. Foretinib, Crizotinib, Cabozantinib oder Onartuzumab)
• Der Patient erhält derzeit eines der folgenden pflanzlichen Präparate oder Medikamente und kann 1 Woche (7 Tage) vor der Einschreibung (3 Wochen für Johanniskraut) nicht abgesetzt werden. Zu diesen pflanzlichen Arzneimitteln gehören unter anderem: Cannabisprodukte, Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Huang), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng
• Der Patient hat sich einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen = < 28 Tage vor Beginn der Studienmedikation oder einem kleinen chirurgischen Eingriff = < 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation. Nach der Port-a-cath-Platzierung ist keine Wartezeit erforderlich
• Patienten, die nach Meinung des Prüfarztes nicht bereit oder nicht in der Lage sind, zu erforderlichen Nachsorgeuntersuchungen zurückzukehren oder Nachsorgestudien zu erhalten, die erforderlich sind, um die Toxizität der Therapie zu beurteilen oder den Verabreichungsplan für Arzneimittel, andere Studienverfahren und Studienbeschränkungen einzuhalten
• Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung zurückzuführen sind
• Gefangene werden von dieser Studie ausgeschlossen