Volitinibe no tratamento de pacientes com tumores primários do SNC recorrentes ou refratários

Critério de inclusão:

• Pacientes com diagnóstico confirmado histologicamente de tumor primário do SNC (meduloblastoma, glioma de alto grau ou glioma pontino intrínseco difuso [DIPG]) recorrente, refratário ou progressivo. Todos os tumores devem ter verificação histológica no momento do diagnóstico ou recorrência, exceto pacientes com tumores intrínsecos difusos do tronco cerebral. Esses pacientes devem ter evidência radiográfica ou clínica de progressão. Pacientes com tumor primário do SNC recorrente, progressivo ou refratário com evidência de ativação genética da via MET, independentemente da histologia, também são elegíveis para o componente de Fase I deste estudo

  • Nota: A doença refratária é definida como a presença de anormalidade persistente na ressonância magnética (MRI) convencional que é distinguida por histologia (biópsia ou amostra da lesão) ou imagem avançada, OU conforme determinado pelo médico assistente e discutido com o médico principal investigador antes da inscrição

• Coorte de Expansão de Eficácia: Os pacientes devem ter um tumor primário do SNC recorrente, progressivo ou refratário com evidência de ativação genética da via MET, independentemente da histologia. A amostra enviada pode ser de diagnóstico ou recorrência e não há limite de tempo desde quando a amostra foi obtida até a inclusão na coorte de expansão de eficácia. A avaliação será realizada em um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). O status de ativação da via MET deve ser confirmado usando testes aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) antes da inscrição. A ativação da via MET é definida como:

  • Mutações no domínio MET quinase, frequência alélica >= 5% OU
  • Amplificação de MET ou HGF, >= 6 cópias OU
  • Ganho do cromossomo 7 OU

  • fusão MET

    • Se uma aberração MET for identificada usando testes locais em uma instituição do Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC), a confirmação final de elegibilidade para a coorte de eficácia será confirmada usando o IMPACT (Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer) do Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC). Alvos) painel. Alternativamente, se uma aberração MET for identificada em um local PBTC usando outro painel aprovado pela FDA (Foundation Medicine ou Oncomine), o resultado será considerado suficiente para elegibilidade após a revisão do presidente do estudo

• Pacientes com tumores malignos primários do SNC recorrentes ou refratários devem ter material tumoral congelado pré-teste adequado ou material tumoral fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) disponível para os estudos correlativos necessários. Se as quantidades alvo de tecido ou o número de lâminas não estiverem disponíveis, o centro deve obter a aprovação do coordenador/codiretor do estudo para adequação das amostras de tumor enviadas e priorização dos estudos a serem realizados, antes da inclusão do paciente

  • Pacientes com DIPG que têm tecido tumoral pré-julgamento disponível são solicitados a enviar tecido; no entanto, isso não é necessário para elegibilidade
• Os pacientes devem ter uma doença avaliável para serem elegíveis. Doença avaliável é definida como a presença de pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos 2 (duas) dimensões
• Os pacientes devem ter > 5 anos e =< 21 anos de idade no momento da inscrição no estudo

• Área de superfície corporal (BSA)

  • Os pacientes inscritos em 75 mg/m^2/dia (nível de dose 0) devem ter BSA >= 1,00 m^2

  • Os pacientes inscritos em 150 mg/m^2/dia (nível de dose 1) devem ter BSA >= 0,55 m^2

    • Os pacientes inscritos em 240 mg/m^2/dia (nível de dose 2) devem ter um BSA >= 0,67 m^2
  • Os pacientes inscritos em 350 mg/m^2/dia (nível de dose 3) devem ter um BSA >= 0,73 m^2
• Os pacientes devem ter falhado na terapia padrão anterior para seu tumor. Os pacientes com meduloblastoma devem ter recebido radioterapia além da quimioterapia à base de platina e alquilador. Pacientes com glioma de alto grau (HGG) e DIPG devem ter recebido pelo menos radioterapia. Os pacientes devem ter se recuperado das toxicidades agudas relacionadas ao tratamento (definidas como =< grau 1 se não definidas nos critérios de elegibilidade) de todas as quimioterapias, imunoterapias, radioterapias ou qualquer outra modalidade de tratamento anterior antes de entrar neste estudo
• Os pacientes devem ter recebido sua última dose de terapia anticancerígena mielossupressora conhecida pelo menos 21 dias antes da inscrição ou pelo menos 42 dias se incluísse nitrosouréia

• Agente biológico ou experimental (antineoplásico):

  • Os pacientes devem ter se recuperado de qualquer toxicidade aguda potencialmente relacionada ao agente e recebido sua última dose do agente experimental ou biológico >= 7 dias antes da inscrição no estudo

    • Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos

  • Tratamento com anticorpos monoclonais e agentes com meias-vidas prolongadas conhecidas:

    • Os pacientes devem ter se recuperado de qualquer toxicidade aguda potencialmente relacionada ao agente e recebido sua última dose do agente >= 28 dias antes da inscrição no estudo

• Os pacientes devem ter tido sua última fração de:

  • Irradiação cranioespinhal ou irradiação total do corpo ou radiação para >= 50% da pelve > 3 meses antes da inscrição
  • Irradiação focal > 4 semanas antes da inscrição

• Os pacientes devem ser:

  • >= 6 meses desde o transplante alogênico de células-tronco antes da inscrição, sem evidência de enxerto ativo contra (vs.) doença do hospedeiro
  • >= 3 meses desde o transplante autólogo de células-tronco antes da inscrição
• Homens e mulheres de todas as raças e grupos étnicos são elegíveis para este estudo

• Estado Neurológico

  • Pacientes com déficits neurológicos devem ter déficits estáveis ​​por no mínimo 1 semana antes da inscrição. Um exame neurológico detalhado inicial deve documentar claramente o estado neurológico do paciente no momento da inscrição no estudo
  • Pacientes com distúrbios convulsivos podem ser inscritos se as convulsões estiverem bem controladas
  • Os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos inteiros para serem elegíveis para inscrição no estudo

• A escala de desempenho de Karnofsky (KPS para > 16 anos de idade) ou a pontuação de desempenho de Lansky (LPS para =< 16 anos de idade) avaliada dentro de duas semanas após a inscrição deve ser >= 50

  • Pacientes incapazes de andar por déficits neurológicos, mas que usam cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1,0 x 10^9 células/L
• Plaquetas >= 100 x 10^9 células/ L (sem suporte, definido como nenhuma transfusão de plaquetas dentro de 7 dias antes da inscrição)
• Hemoglobina >= 8 g/dL (hemoglobina não deve ser suportada, ou seja, transfusões de glóbulos vermelhos não são permitidas dentro de 14 dias antes da inscrição)
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x o limite superior do normal (LSN) com bilirrubina total =< 1x LSN OU bilirrubina total > LSN - =< 1,5 x LSN com ALT e AST =< 1 x LSN
• Albumina >= 2 g/dL

• Creatinina sérica com base na idade/sexo. Pacientes que não preenchem os critérios abaixo, mas apresentam depuração de creatinina de 24 horas ou taxa de filtração glomerular (GFR) (radioisótopo ou iotalamato) >= 70 mL/min/1,73 m^2 são elegíveis

  • Idade: Creatinina sérica máxima (mg/dL)
  • 2 a < 6 anos: 0,8 (masculino e feminino)
  • 6 a < 10 anos: 1 (masculino e feminino)
  • 10 a < 13 anos: 1,2 (masculino e feminino)
  • 13 a < 16 anos: 1,5 (masculino), 1,4 (feminino)
  • >= 16 anos: 1,7 (masculino), 1,4 (feminino)
• Razão normalizada internacional (INR) < 1,5 x LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) < 1,5 x LSN, a menos que os pacientes estejam recebendo anticoagulação terapêutica que afete esses parâmetros
• Pacientes com trombo tumoral conhecido ou trombose venosa profunda são elegíveis se clinicamente estáveis ​​com heparina de baixo peso molecular por >= 2 semanas

• Função cardíaca:

  • Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc Bazett) = < 450 ms na triagem obtida de 3 eletrocardiogramas (ECGs)
• A saturação de oxigênio medida pela oximetria de pulso é > 93% em ar ambiente
• Os pacientes que estão recebendo corticosteroides devem estar em uma dose estável ou decrescente por pelo menos 1 semana antes da inscrição
• Os pacientes devem estar fora de todos os fatores estimuladores de colônias (por exemplo, filgrastim, sargramostim ou eritropoetina) por pelo menos 1 semana antes da inscrição. Duas (2) semanas devem ter se passado se os pacientes receberam formulações de polietilenoglicol (PEG)

• Prevenção da Gravidez

  • Pacientes com potencial para engravidar ou ter filhos devem estar dispostos a usar uma forma medicamente aceitável de controle de natalidade, que inclui abstinência, durante o tratamento neste estudo
  • As mulheres com potencial para engravidar devem usar contracepção eficaz desde o momento da inscrição até 4 semanas após a descontinuação do tratamento do estudo
  • Os participantes do estudo do sexo masculino devem usar preservativo com parceiras com potencial para engravidar durante o estudo e por 6 meses após a interrupção do tratamento do estudo
  • Se a parceira de um participante do estudo não estiver usando contracepção eficaz, os homens devem usar preservativo durante o estudo e por 6 meses após a interrupção do tratamento do estudo
  • Os participantes do estudo do sexo masculino devem evitar ser pais de uma criança e abster-se de doar esperma desde o início do estudo até 6 meses após a interrupção do tratamento do estudo
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Representantes legalmente autorizados podem assinar e dar consentimento informado em nome dos participantes do estudo.

Critério de exclusão:

• Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas deste estudo. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 7 dias antes da inscrição. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque há riscos desconhecidos, mas potenciais, para o feto de savolitinib. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com savolitinibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com savolitinibe
• Pacientes com infecção ativa grave conhecida, incluindo, entre outros, hepatite viral, vírus da imunodeficiência humana, tuberculose
• Pacientes com qualquer doença sistêmica não relacionada clinicamente significativa ou disfunção cardíaca, pulmonar, hepática ou de outro órgão significativa), que, na opinião do investigador, comprometeria a capacidade do paciente de tolerar a terapia de protocolo, os colocaria em risco adicional de toxicidade ou interferiria com o procedimentos de estudo ou resultados

• Pacientes com hipertensão não controlada (ou seja, pressão arterial [PA] > percentil 95 para idade, altura e sexo, pacientes com valores acima desses níveis devem ter sua pressão arterial controlada com medicação antes de iniciar o medicamento do estudo)

  • A pressão arterial normal por altura, idade e sexo pode ser avaliada usando as Diretrizes do NIH no site do membro do PBTC (Protocolos - Formulários e modelos genéricos - Pressão arterial normal por altura e idade).

• Pacientes com qualquer uma das seguintes doenças cardíacas

  • Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association >= grau 2)
  • Arritmia cardíaca clinicamente significativa
  • Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc) > 450 ms na triagem obtida de 3 eletrocardiogramas (ECGs) ou
  • Fatores que podem aumentar o risco de prolongamento do intervalo QTc, como hipocalemia crônica não corrigível com suplementos, síndrome do QT longo congênita ou familiar ou
  • História familiar de morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou
  • Qualquer medicamento concomitante conhecido por prolongar o intervalo QT e causar Torsade de Pointes. Esses medicamentos devem ter sido descontinuados antes do início da administração do tratamento do estudo de acordo com a orientação
  • Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau, intervalo PR > 250 ms.
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental para este estudo

• Terapia Concomitante

  • Pacientes que estão recebendo qualquer outra terapia anticancerígena ou medicamentosa em investigação
  • Doentes a receber fortes indutores do CYP3A4, fortes inibidores dos substratos do CYP3A4 ou CYP1A2 ou CYP3A4 com um índice terapêutico estreito no prazo de 2 semanas após a primeira dose de savolitinib (3 semanas para Erva de São João). Indutores fortes de substratos CYP3A4 e CYP3A4 que tenham uma faixa terapêutica estreita ou substratos sensíveis a CYP3A4 não devem ser usados ​​durante o estudo ou usados ​​com cautela. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Folhetos com informações sobre medicamentos para pacientes e cartão de carteira devem ser fornecidos aos pacientes
  • Tratamento anterior ou atual com um inibidor de MET (por exemplo, foretinibe, crizotinibe, cabozantinibe ou onartuzumabe)
• O paciente está recebendo atualmente qualquer uma das seguintes preparações à base de ervas ou medicamentos e não pode ser descontinuado 1 semana (7 dias) antes da inscrição (3 semanas para erva de São João). Esses medicamentos fitoterápicos incluem, mas não estão limitados a: produtos de cannabis, erva de São João, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng
• O paciente foi submetido a um procedimento cirúrgico importante =< 28 dias antes do início do medicamento do estudo ou a um procedimento cirúrgico menor =< 7 dias antes do início do medicamento do estudo. Nenhuma espera é necessária após a colocação de port-a-cath
• Pacientes que, na opinião do investigador, não desejam ou não podem retornar para as visitas de acompanhamento necessárias ou obter estudos de acompanhamento necessários para avaliar a toxicidade da terapia ou aderir ao plano de administração do medicamento, outros procedimentos do estudo e restrições do estudo
• Pacientes com história de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante
• Prisioneiros serão excluídos deste estudo