Volitinib en el tratamiento de pacientes con tumores primarios del SNC recurrentes o refractarios

Criterios de inclusión:

• Pacientes con un diagnóstico confirmado histológicamente de un tumor primario del SNC (meduloblastoma, glioma de alto grado o glioma pontino intrínseco difuso [DIPG]) que es recurrente, refractario o progresivo. Todos los tumores deben tener verificación histológica ya sea en el momento del diagnóstico o de la recurrencia, excepto los pacientes con tumores intrínsecos difusos del tronco encefálico. Estos pacientes deben tener evidencia radiográfica o clínica de progresión. Los pacientes con un tumor primario del SNC recurrente, progresivo o refractario con evidencia de activación genética de la vía MET, independientemente de la histología, también son elegibles para el componente de Fase I de este estudio.

  • Nota: La enfermedad refractaria se define como la presencia de anomalías persistentes en imágenes de resonancia magnética (IRM) convencionales que se distinguen además por histología (biopsia o muestra de lesión) o imágenes avanzadas, O según lo determine el médico tratante y se discuta con el médico primario. investigador antes de la inscripción

• Cohorte de expansión de la eficacia: los pacientes deben tener un tumor primario del SNC recurrente, progresivo o refractario con evidencia de activación genética de la vía MET, independientemente de la histología. La muestra enviada puede ser de diagnóstico o recurrencia y no hay límite de tiempo desde que se obtuvo la muestra hasta la inscripción en la cohorte de expansión de eficacia. La evaluación se realizará en un laboratorio certificado por la Ley de Mejora de Laboratorios Clínicos (CLIA). El estado de activación de la ruta MET debe confirmarse mediante pruebas aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) antes de la inscripción. La activación de la vía MET se define como:

  • Mutaciones en el dominio de la quinasa MET, frecuencia alélica >= 5 % O
  • Amplificación de MET o HGF, >= 6 copias O
  • Ganancia del cromosoma 7 O

  • Fusión MET

    • Si se identifica una aberración MET usando pruebas locales en una institución del Consorcio Pediátrico de Tumores Cerebrales (PBTC), la confirmación final de elegibilidad para la cohorte de eficacia se confirmará usando el IMPACT (Perfil Integrado de Mutaciones de Cáncer Accionable) aprobado por la FDA del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC). Panel de objetivos). Alternativamente, si se identifica una aberración MET en un sitio de PBTC utilizando otro panel aprobado por la FDA (Foundation Medicine u Oncomine), el resultado se considerará suficiente para la elegibilidad luego de la revisión del presidente del estudio.

• Los pacientes con tumores malignos primarios del SNC recurrentes o refractarios deben tener material tumoral adecuado antes del ensayo congelado o fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) disponible para los estudios correlativos requeridos. Si las cantidades objetivo de tejido o el número de portaobjetos no están disponibles, el sitio debe obtener la aprobación del presidente/copresidente del estudio sobre la idoneidad de las muestras tumorales enviadas y la priorización de los estudios que se realizarán, antes de la inscripción del paciente.

  • Los pacientes con DIPG que tienen tejido tumoral previo al ensayo disponible deben enviar tejido; sin embargo, esto no es necesario para la elegibilidad
• Los pacientes deben tener una enfermedad evaluable para ser elegibles. La enfermedad evaluable se define como la presencia de al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos 2 (dos) dimensiones
• Los pacientes deben tener > 5 años y = < 21 años de edad en el momento de la inscripción en el estudio

• Área de superficie corporal (BSA)

  • Los pacientes inscritos en 75 mg/m^2/día (nivel de dosis 0) deben tener un BSA >= 1,00 m^2

  • Los pacientes inscritos en 150 mg/m^2/día (nivel de dosis 1) deben tener un BSA >= 0,55 m^2

    • Los pacientes inscritos en 240 mg/m^2/día (nivel de dosis 2) deben tener un BSA >= 0,67 m^2
  • Los pacientes inscritos en 350 mg/m^2/día (nivel de dosis 3) deben tener un BSA >= 0,73 m^2
• Los pacientes deben haber fallado en la terapia estándar anterior para su tumor. Los pacientes con meduloblastoma deben haber recibido radioterapia además de quimioterapia basada en platino y alquilantes. Los pacientes con glioma de alto grado (HGG) y DIPG deben haber recibido al menos radioterapia. Los pacientes deben haberse recuperado de las toxicidades agudas relacionadas con el tratamiento (definidas como =< grado 1 si no están definidas en los criterios de elegibilidad) de toda la quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia o cualquier otra modalidad de tratamiento previa antes de ingresar a este estudio.
• Los pacientes deben haber recibido su última dosis de terapia anticancerosa mielosupresora conocida al menos 21 días antes de la inscripción o al menos 42 días si incluía nitrosourea.

• Agente biológico o en investigación (antineoplásico):

  • Los pacientes deben haberse recuperado de cualquier toxicidad aguda potencialmente relacionada con el agente y haber recibido su última dosis del agente en investigación o biológico >= 7 días antes de la inscripción en el estudio

    • Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos.

  • Tratamiento con anticuerpos monoclonales y agentes con semividas prolongadas conocidas:

    • Los pacientes deben haberse recuperado de cualquier toxicidad aguda potencialmente relacionada con el agente y haber recibido su última dosis del agente >= 28 días antes de la inscripción en el estudio

• Los pacientes deben haber tenido su última fracción de:

  • Irradiación craneoespinal o irradiación corporal total o radiación a >= 50 % de la pelvis > 3 meses antes de la inscripción
  • Irradiación focal > 4 semanas antes de la inscripción

• Los pacientes deben ser:

  • >= 6 meses desde el alotrasplante de células madre antes de la inscripción sin evidencia de enfermedad activa de injerto contra (vs.) huésped
  • >= 3 meses desde el trasplante autólogo de células madre antes de la inscripción
• Tanto hombres como mujeres de todas las razas y grupos étnicos son elegibles para este estudio.

• Estado neurológico

  • Los pacientes con déficits neurológicos deben tener déficits estables durante un mínimo de 1 semana antes de la inscripción. Un examen neurológico detallado inicial debe documentar claramente el estado neurológico del paciente en el momento de la inscripción en el estudio.
  • Los pacientes con trastornos convulsivos pueden inscribirse si las convulsiones están bien controladas.
  • Los pacientes deben poder tragar tabletas enteras para ser elegibles para la inscripción en el estudio

• La escala de rendimiento de Karnofsky (KPS para > 16 años) o la puntuación de rendimiento de Lansky (LPS para =< 16 años) evaluada dentro de las dos semanas posteriores a la inscripción debe ser >= 50

  • Los pacientes que no pueden caminar debido a deficiencias neurológicas, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,0 x 10^9 células/ L
• Plaquetas >= 100 x 10^9 células/L (sin apoyo, definido como ninguna transfusión de plaquetas dentro de los 7 días previos a la inscripción)
• Hemoglobina >= 8 g/dL (la hemoglobina no debe ser compatible, es decir, las transfusiones de glóbulos rojos no están permitidas dentro de los 14 días anteriores a la inscripción)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) =< 2,5 x el límite superior normal (ULN) con bilirrubina total =< 1x ULN O bilirrubina total > ULN - =< 1,5 x ULN con ALT y AST =< 1 x ULN
• Albúmina >= 2 g/dL

• Creatinina sérica en función de la edad/sexo. Pacientes que no cumplen con los criterios a continuación pero tienen un aclaramiento de creatinina de 24 horas o una tasa de filtración glomerular (TFG) (radioisótopo o iotalamato) >= 70 ml/min/1,73 m ^ 2 son elegibles

  • Edad: creatinina sérica máxima (mg/dL)
  • 2 a < 6 años: 0,8 (masculino y femenino)
  • 6 a < 10 años: 1 (masculino y femenino)
  • 10 a < 13 años: 1,2 (masculino y femenino)
  • 13 a < 16 años: 1,5 (masculino), 1,4 (femenino)
  • >= 16 años: 1,7 (masculino), 1,4 (femenino)
• Razón internacional normalizada (INR) < 1,5 x ULN y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) < 1,5 x ULN a menos que los pacientes estén recibiendo anticoagulación terapéutica que afecte estos parámetros
• Los pacientes con trombo tumoral conocido o trombosis venosa profunda son elegibles si están clínicamente estables con heparina de bajo peso molecular durante >= 2 semanas

• Función cardíaca:

  • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc Bazett) = < 450 ms en la detección obtenida de 3 electrocardiogramas (EKG)
• La saturación de oxígeno medida por oximetría de pulso es > 93 % en aire ambiente
• Los pacientes que reciben corticosteroides deben tener una dosis estable o decreciente durante al menos 1 semana antes de la inscripción.
• Los pacientes deben estar sin todos los factores estimulantes de colonias (p. ej., filgrastim, sargramostim o eritropoyetina) durante al menos 1 semana antes de la inscripción. Deben haber transcurrido dos (2) semanas si los pacientes recibieron formulaciones de polietilenglicol (PEG).

• Prevención del embarazo

  • Los pacientes en edad fértil o paternidad deben estar dispuestos a usar una forma médicamente aceptable de control de la natalidad, que incluye la abstinencia, mientras reciben tratamiento en este estudio.
  • Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos efectivos desde el momento de la inscripción hasta 4 semanas después de suspender el tratamiento del estudio.
  • Los participantes masculinos del estudio deben usar un condón con sus parejas femeninas en edad fértil durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento del estudio.
  • Si la pareja femenina de un participante masculino del estudio no usa un método anticonceptivo eficaz, los hombres deben usar un condón durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento del estudio.
  • Los participantes masculinos del estudio deben evitar engendrar un hijo y abstenerse de donar esperma desde el inicio del estudio hasta 6 meses después de suspender el tratamiento del estudio.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Los representantes legalmente autorizados pueden firmar y dar su consentimiento informado en nombre de los participantes del estudio.

Criterio de exclusión:

• Las mujeres embarazadas o madres lactantes están excluidas de este estudio. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque existen riesgos desconocidos pero potenciales para el feto debido a savolitinib. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con savolitinib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con savolitinib.
• Pacientes con una infección activa grave conocida que incluye, entre otros, hepatitis viral, virus de la inmunodeficiencia humana, tuberculosis
• Pacientes con cualquier enfermedad sistémica no relacionada clínicamente significativa o disfunción significativa cardíaca, pulmonar, hepática o de otro órgano), que en opinión del investigador comprometería la capacidad del paciente para tolerar la terapia del protocolo, lo pondría en riesgo adicional de toxicidad o podría interferir con el procedimientos de estudio o resultados

• Pacientes con hipertensión no controlada (es decir, una presión arterial [PA] > percentil 95 para edad, altura y sexo, los pacientes con valores por encima de estos niveles deben controlar su presión arterial con medicamentos antes de comenzar con el fármaco del estudio)

  • La presión arterial normal según la altura, la edad y el sexo se puede evaluar utilizando las Directrices de los NIH en el sitio web para miembros de PBTC (Protocolos - Formularios y plantillas genéricos - Presión arterial normal según la altura y la edad).

• Pacientes con cualquiera de las siguientes enfermedades cardíacas

  • Insuficiencia cardíaca congestiva (New York Heart Association >= grado 2)
  • Arritmia cardíaca clínicamente significativa
  • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) > 450 ms en la detección obtenida de 3 electrocardiogramas (EKG) o
  • Factores que pueden aumentar el riesgo de prolongación del intervalo QTc, como hipopotasemia crónica no corregible con suplementos, síndrome de QT largo congénito o familiar, o
  • Antecedentes familiares de muerte súbita inexplicable menores de 40 años en familiares de primer grado o
  • Cualquier medicamento concomitante conocido por prolongar el intervalo QT y causar Torsade de Pointes. Estos medicamentos deben haber sido descontinuados antes del inicio de la administración del tratamiento del estudio de acuerdo con la guía
  • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del electrocardiograma en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR > 250 mseg.
• Pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación para este ensayo

• Terapia Concurrente

  • Pacientes que están recibiendo cualquier otra terapia contra el cáncer o con medicamentos en investigación
  • Pacientes que reciben inductores potentes de CYP3A4, inhibidores potentes de CYP3A4 o CYP1A2 o sustratos de CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho en las 2 semanas siguientes a la primera dosis de savolitinib (3 semanas para la hierba de San Juan). Los inductores fuertes de CYP3A4 y los sustratos de CYP3A4 que tienen un rango terapéutico estrecho o los sustratos sensibles a CYP3A4 no deben usarse durante el ensayo o deben usarse con precaución. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Se debe proporcionar a los pacientes un folleto de información sobre medicamentos para el paciente y una tarjeta para la billetera.
  • Tratamiento anterior o actual con un inhibidor de MET (p. ej., foretinib, crizotinib, cabozantinib u onartuzumab)
• El paciente está recibiendo actualmente cualquiera de las siguientes preparaciones o medicamentos a base de hierbas y no se puede suspender 1 semana (7 días) antes de la inscripción (3 semanas para la hierba de San Juan). Estos medicamentos a base de hierbas incluyen, entre otros: productos de cannabis, hierba de San Juan, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana y ginseng.
• El paciente se ha sometido a un procedimiento quirúrgico mayor = < 28 días antes de comenzar con el fármaco del estudio o un procedimiento quirúrgico menor = < 7 días antes de comenzar con el fármaco del estudio. No se requiere espera después de la colocación de port-a-cath
• Pacientes que, en opinión del investigador, no quieran o no puedan regresar para las visitas de seguimiento requeridas u obtener los estudios de seguimiento requeridos para evaluar la toxicidad de la terapia o para cumplir con el plan de administración del fármaco, otros procedimientos del estudio y las restricciones del estudio.
• Pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar
• Los reclusos serán excluidos de este estudio.