沃利替尼治疗复发性或难治性原发性中枢神经系统肿瘤患者

纳入标准：

• 经组织学确诊为复发性、难治性或进展性原发性 CNS 肿瘤（髓母细胞瘤、高级别神经胶质瘤或弥漫性桥脑神经胶质瘤 [DIPG]）的患者。 除弥漫性脑干肿瘤患者外，所有肿瘤在诊断或复发时都必须进行组织学验证。 这些患者必须有进展的影像学或临床证据。 具有 MET 通路基因激活证据的复发性、进展性或难治性原发性 CNS 肿瘤患者，无论组织学如何，也有资格参加本研究的 I 期组成部分

  • 注：难治性疾病定义为常规磁共振成像 (MRI) 成像存在持续性异常，可通过组织学（活检或病变样本）或高级成像进一步区分，或由主治医师确定并与主治医师讨论入组前调查员

• 疗效扩展队列：无论组织学如何，患者必须患有复发性、进展性或难治性原发性 CNS 肿瘤，并有 MET 通路基因激活的证据。 提交的标本可以来自诊断或复发，并且从获得标本到加入疗效扩展队列没有时间限制。 评估将在临床实验室改进法案 (CLIA) 认证的实验室中进行。 在注册之前，必须使用食品和药物管理局 (FDA) 批准的测试来确认 MET 通路激活状态。 MET 通路激活定义为：

  • MET 激酶结构域突变，等位基因频率 >= 5% 或
  • MET 或 HGF 扩增，>= 6 个拷贝或
  • 7 号染色体增益或

  • MET融合

    • 如果在小儿脑肿瘤联合会 (PBTC) 机构使用本地测试确定 MET 异常，则将使用纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSKCC) FDA 批准的 IMPACT（可操作癌症的综合突变分析）确认是否符合疗效队列的最终确认目标）面板。 或者，如果使用另一个 FDA 批准的小组（Foundation Medicine 或 Oncomine）在 PBTC 站点发现 MET 畸变，则在研究主席审查后，结果将被认为足以符合资格

• 复发性或难治性原发性恶性 CNS 肿瘤患者必须有足够的预试验冷冻或福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤材料可用于所需的相关研究。 如果目标组织量或载玻片数量不可用，则研究中心必须获得研究主席/联合主席的批准，以确保提交的肿瘤样本充足，并在患者入组前确定要进行的研究的优先次序

  • 有预审肿瘤组织的DIPG患者请提交组织；但是，这不是资格所必需的
• 患者必须患有可评估的疾病才有资格。 可评估的疾病被定义为存在至少一个可以在至少 2（两个）维度上准确测量的病变
• 参加研究时患者年龄必须 > 5 岁且 = < 21 岁

• 体表面积 (BSA)

  • 以 75 mg/m^2/天（剂量水平 0）入组的患者必须具有 BSA >= 1.00 m^2

  • 以 150 mg/m^2/天（剂量水平 1）入组的患者必须具有 BSA >= 0.55 m^2

    • 以 240 mg/m^2/天（剂量水平 2）入组的患者必须具有 BSA >= 0.67 m^2
  • 以 350 mg/m^2/天（剂量水平 3）入组的患者必须具有 BSA >= 0.73 m^2
• 患者之前的肿瘤标准治疗必须失败。 髓母细胞瘤患者除了铂类和烷化剂化疗外，还必须接受放射治疗。 患有高级别胶质瘤 (HGG) 和 DIPG 的患者必须至少接受过放射治疗。 在进入本研究之前，患者必须已经从所有先前化疗、免疫疗法、放疗或任何其他治疗方式的急性治疗相关毒性（定义为 =< 1 级，如果未在资格标准中定义）中恢复
• 患者必须在入组前至少 21 天或至少 42 天（如果包括亚硝基脲）接受了最后一剂已知的骨髓抑制性抗癌治疗

• 生物或研究药物（抗肿瘤）：

  • 患者必须已经从任何可能与该药物相关的急性毒性中恢复过来，并且在参加研究之前 >= 7 天接受了最后一剂研究药物或生物制剂

    • 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后

  • 单克隆抗体治疗和已知半衰期延长的药物：

    • 患者必须已经从任何可能与该药物相关的急性毒性中恢复过来，并且在参加研究之前 >= 28 天接受了最后一剂该药物

• 患者必须有他们的最后一部分：

  • 颅脊髓照射或全身照射或辐射 >= 骨盆的 50% > 入组前 3 个月
  • 入组前 4 周以上的局部照射

• 患者必须是：

  • >= 6 个月前同种异体干细胞移植前没有活性移植物抗 (vs.) 宿主疾病的证据
  • >= 入组前自体干细胞移植后 3 个月
• 所有种族和民族的男性和女性都有资格参加这项研究

• 神经系统状态

  • 患有神经功能缺损的患者在入组前应至少稳定 1 周。 详细的基线神经系统检查应清楚地记录患者在参加研究时的神经系统状态
  • 如果癫痫发作得到很好的控制，则可以招募患有癫痫症的患者
  • 患者必须能够吞服整片药片才有资格参加研究

• 注册后两周内评估的 Karnofsky 表现量表（>16 岁的 KPS）或 Lansky 表现评分（=<16 岁的 LPS）必须 >= 50

  • 由于神经系统缺陷而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可走动以评估表现评分
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1.0 x 10^9 个细胞/L
• 血小板 >= 100 x 10^9 个细胞/升（无支持，定义为入组前 7 天内未输注血小板）
• 血红蛋白 >= 8 g/dL（血红蛋白应不受支持，即入组前 14 天内不允许输红细胞）
• 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) =< 2.5 x 正常值上限 (ULN)，总胆红素 =< 1x ULN 或总胆红素 > ULN - =< 1.5 x ULN，ALT 和 AST =< 1 x ULN
• 白蛋白 >= 2 克/分升

• 基于年龄/性别的血清肌酐。 不符合以下标准但 24 小时肌酐清除率或肾小球滤过率 (GFR)（放射性同位素或碘酞酸盐）>= 70 mL/min/1.73 的患者 m^2 符合条件

  • 年龄：最大血清肌酐 (mg/dL)
  • 2 至 < 6 岁：0.8（男性和女性）
  • 6 至 < 10 岁：1 名（男性和女性）
  • 10 至 < 13 岁：1.2（男性和女性）
  • 13 至 < 16 岁：1.5（男性），1.4（女性）
  • >= 16 岁：1.7（男），1.4（女）
• 国际标准化比率 (INR) < 1.5 x ULN 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) < 1.5 x ULN，除非患者正在接受影响这些参数的治疗性抗凝治疗
• 如果使用低分子肝素临床稳定 >= 2 周，已知肿瘤血栓或深静脉血栓形成的患者符合条件

• 心脏功能：

  • 平均静息校正 QT 间期 (QTc Bazett) =< 450 毫秒筛选从 3 次心电图 (EKG) 中获得
• 在室内空气中通过脉搏血氧仪测量的氧饱和度 > 93%
• 接受皮质类固醇激素治疗的患者必须在入组前至少 1 周保持稳定或递减剂量
• 患者必须在入组前至少 1 周停用所有集落刺激因子（例如非格司亭、沙格司亭或促红细胞生成素）。 如果患者接受聚乙二醇 (PEG) 制剂，则必须经过两 (2) 周

• 怀孕预防

  • 在本研究中接受治疗时，有生育能力或可能成为孩子父亲的患者必须愿意使用医学上可接受的节育形式，包括禁欲
  • 有生育能力的女性应从入组时起至停止研究治疗后 4 周使用有效的避孕措施
  • 男性研究参与者应在研究期间和停止研究治疗后 6 个月内与有生育能力的女性伴侣一起使用安全套
  • 如果男性研究参与者的女性伴侣没有使用有效的避孕措施，则男性必须在研究期间和停止研究治疗后的 6 个月内使用避孕套
  • 男性研究参与者应避免成为孩子的父亲，并从研究开始到停止研究治疗后 6 个月内避免捐精
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 合法授权的代表可以代表研究参与者签署并给予知情同意。

排除标准：

• 孕妇或哺乳母亲被排除在本研究之外。 有生育能力的女性患者必须在入组前 7 天内进行血清或尿液妊娠试验阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。 孕妇被排除在本研究之外，因为沃利替尼对未出生婴儿存在未知但潜在的风险。 由于母亲接受沃利替尼治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受沃利替尼治疗，应停止母乳喂养
• 患有已知严重活动性感染的患者，包括但不限于病毒性肝炎、人类免疫缺陷病毒、肺结核
• 患有任何临床显着无关的全身性疾病或显着心脏、肺、肝或其他器官功能障碍的患者），研究者认为会损害患者耐受方案治疗的能力，使他们面临额外的毒性风险或会干扰研究程序或结果

• 未控制的高血压患者（即血压 [BP] > 年龄、身高和性别的第 95 个百分位数，数值高于这些水平的患者必须在开始研究药物之前用药物控制血压）

  • 可以使用 PBTC 成员网站上的 NIH 指南（协议-通用表格和模板-身高和年龄的正常血压）评估按身高、年龄和性别划分的正常血压。

• 患有以下任何一种心脏病的患者

  • 充血性心力衰竭（纽约心脏协会 >= 2 级）
  • 有临床意义的心律失常
  • 从 3 次心电图 (EKG) 中获得的平均静息校正 QT 间期 (QTc) > 450 毫秒或
  • 可能增加 QTc 延长风险的因素，例如补充剂无法纠正的慢性低钾血症、先天性或家族性长 QT 综合征，或
  • 一级亲属或40岁以下不明原因猝死家族史
  • 任何已知会延长 QT 间期并引起尖端扭转型室性心动过速的伴随药物。 这些药物必须按照指南在研究治疗开始前停用
  • 静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常，例如完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、二度心脏传导阻滞、PR 间期 > 250 毫秒。
• 既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然病史或治疗可能会干扰本试验研究方案的安全性或有效性评估

• 同步治疗

  • 正在接受任何其他抗癌或研究药物治疗的患者
  • 接受 CYP3A4 强诱导剂、CYP3A4 或 CYP1A2 强抑制剂或 CYP3A4 底物治疗指数较窄的患者，在沃利替尼首次给药后 2 周内（圣约翰草为 3 周）。 治疗范围窄的 CYP3A4 和 CYP3A4 底物强诱导剂或 CYP3A4 敏感底物不应在试验期间使用或谨慎使用。 由于这些药剂的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的医学参考资料非常重要。 应向患者提供患者药物信息讲义和钱包卡
  • 之前或目前接受过 MET 抑制剂治疗（例如 foretinib、crizotinib、cabozantinib 或 onartuzumab）
• 患者目前正在接受以下任何草药制剂或药物治疗，并且不能在入组前 1 周（7 天）（圣约翰草为 3 周）前停药。 这些草药包括但不限于：大麻制品、圣约翰草、卡瓦、麻黄（麻黄）、银杏、脱氢表雄酮 (DHEA)、育亨宾、锯棕榈和人参
• 患者在开始研究药物前接受过大手术 =< 28 天，或在开始研究药物前接受过小手术 =< 7 天。 放置导管端口后无需等待
• 研究者认为患者不愿意或不能返回进行必要的随访或获得评估治疗毒性或遵守药物管理计划、其他研究程序和研究限制所需的后续研究
• 有过敏反应史的患者归因于类似化学或生物成分的化合物
• 囚犯将被排除在这项研究之外