Volitinib nel trattamento di pazienti con tumori primitivi del SNC ricorrenti o refrattari

Criterio di inclusione:

• Pazienti con diagnosi istologicamente confermata di tumore primitivo del SNC (medulloblastoma, glioma di alto grado o glioma pontino intrinseco diffuso [DIPG]) ricorrente, refrattario o progressivo. Tutti i tumori devono avere una verifica istologica al momento della diagnosi o della recidiva, ad eccezione dei pazienti con tumori intrinseci diffusi del tronco encefalico. Questi pazienti devono avere evidenza radiografica o clinica di progressione. Anche i pazienti con tumore primario del SNC ricorrente, progressivo o refrattario con evidenza di attivazione genetica del percorso MET, indipendentemente dall'istologia, sono idonei alla componente di Fase I di questo studio

  • Nota: la malattia refrattaria è definita come la presenza di un'anomalia persistente all'imaging di risonanza magnetica (MRI) convenzionale che è ulteriormente distinta dall'istologia (biopsia o campione di lesione) o dall'imaging avanzato, OPPURE come determinato dal medico curante e discusso con il primario investigatore prima dell'arruolamento

• Coorte di espansione dell'efficacia: i pazienti devono avere un tumore primitivo del SNC ricorrente, progressivo o refrattario con evidenza di attivazione genetica del percorso MET, indipendentemente dall'istologia. Il campione inviato può provenire dalla diagnosi o dalla recidiva e non vi è alcun limite di tempo da quando il campione è stato ottenuto all'arruolamento nella coorte di espansione dell'efficacia. La valutazione sarà eseguita in un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act). Lo stato di attivazione del percorso MET deve essere confermato utilizzando test approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) prima dell'arruolamento. L'attivazione della via MET è definita come:

  • Mutazioni del dominio della chinasi MET, frequenza allelica >= 5% OR
  • Amplificazione MET o HGF, >= 6 copie OR
  • Il cromosoma 7 guadagna OR

  • Fusione MET

    • Se un'aberrazione MET viene identificata utilizzando test locali presso un istituto del Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC), la conferma finale per l'idoneità alla coorte di efficacia sarà confermata utilizzando l'IMPACT (Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Center) del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) approvato dalla FDA pannello Obiettivi). In alternativa, se un'aberrazione MET viene identificata in un sito PBTC utilizzando un altro panel approvato dalla FDA (Foundation Medicine o Oncomine), il risultato sarà considerato sufficiente per l'idoneità a seguito della revisione della presidenza dello studio

• I pazienti con tumore primitivo maligno del SNC ricorrente o refrattario devono disporre di materiale tumorale adeguato pre-trial congelato o fissato in formalina incluso in paraffina (FFPE) disponibile per gli studi correlati richiesti. Se le quantità target di tessuto o il numero di vetrini non sono disponibili, il centro deve ottenere l'approvazione del presidente/co-presidente dello studio per l'adeguatezza dei campioni tumorali presentati e la definizione delle priorità degli studi da eseguire, prima dell'arruolamento dei pazienti

  • I pazienti con DIPG che hanno tessuto tumorale pre-trial disponibile sono invitati a presentare il tessuto; tuttavia, questo non è richiesto per l'ammissibilità
• I pazienti devono avere una malattia valutabile per essere ammissibili. La malattia valutabile è definita come la presenza di almeno una lesione che può essere misurata accuratamente in almeno 2 (due) dimensioni
• I pazienti devono avere > 5 anni e =< 21 anni al momento dell'arruolamento nello studio

• Superficie corporea (BSA)

  • I pazienti arruolati per 75 mg/m^2/giorno (livello di dose 0) devono avere una BSA >= 1,00 m^2

  • I pazienti arruolati per 150 mg/m^2/die (livello di dose 1) devono avere una BSA >= 0,55 m^2

    • I pazienti arruolati per 240 mg/m^2/giorno (livello di dose 2) devono avere una BSA >= 0,67 m^2
  • I pazienti arruolati per 350 mg/m^2/die (livello di dose 3) devono avere una BSA >= 0,73 m^2
• I pazienti devono aver fallito la precedente terapia standard per il loro tumore. I pazienti con medulloblastoma devono aver ricevuto radioterapia in aggiunta alla chemioterapia a base di platino e alchilanti. I pazienti con glioma di alto grado (HGG) e DIPG devono aver ricevuto almeno radioterapia. I pazienti devono essersi ripresi dalle tossicità acute correlate al trattamento (definite come =<grado 1 se non definite nei criteri di ammissibilità) di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie, radioterapie o qualsiasi altra modalità di trattamento prima di entrare in questo studio
• I pazienti devono aver ricevuto l'ultima dose di terapia antitumorale mielosoppressiva nota almeno 21 giorni prima dell'arruolamento o almeno 42 giorni se includeva nitrosourea

• Agente biologico o sperimentale (antineoplastico):

  • I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi tossicità acuta potenzialmente correlata all'agente e hanno ricevuto l'ultima dose dell'agente sperimentale o biologico >= 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio

    • Per gli agenti che hanno eventi avversi noti che si verificano oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi

  • Trattamento con anticorpi monoclonali e agenti con emivita prolungata nota:

    • I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi tossicità acuta potenzialmente correlata all'agente e hanno ricevuto l'ultima dose dell'agente >= 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio

• I pazienti devono aver avuto la loro ultima frazione di:

  • Irradiazione craniospinale o irradiazione totale del corpo o radiazione a >= 50% del bacino > 3 mesi prima dell'arruolamento
  • Irradiazione focale > 4 settimane prima dell'arruolamento

• I pazienti devono essere:

  • >= 6 mesi dal trapianto di cellule staminali allogeniche prima dell'arruolamento senza evidenza di malattia attiva del trapianto contro (contro l'ospite)
  • >= 3 mesi dal trapianto autologo di cellule staminali prima dell'arruolamento
• Sia i maschi che le femmine di tutte le razze e gruppi etnici sono idonei per questo studio

• Stato neurologico

  • I pazienti con deficit neurologici devono avere deficit stabili per almeno 1 settimana prima dell'arruolamento. Un esame neurologico dettagliato di base dovrebbe documentare chiaramente lo stato neurologico del paziente al momento dell'arruolamento nello studio
  • I pazienti con disturbi convulsivi possono essere arruolati se le convulsioni sono ben controllate
  • I pazienti devono essere in grado di deglutire compresse intere per essere idonei all'arruolamento nello studio

• La scala delle prestazioni Karnofsky (KPS per > 16 anni) o il punteggio delle prestazioni Lansky (LPS per =< 16 anni) valutato entro due settimane dall'iscrizione deve essere >= 50

  • I pazienti che non sono in grado di camminare a causa di deficit neurologici, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1,0 x 10^9 cellule/L
• Piastrine >= 100 x 10^9 cellule/L (non supportate, definite come nessuna trasfusione di piastrine entro 7 giorni prima dell'arruolamento)
• Emoglobina>= 8 g / dL (l'emoglobina non deve essere supportata, ovvero le trasfusioni di globuli rossi non sono consentite entro 14 giorni prima dell'arruolamento)
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x il limite superiore della norma (ULN) con bilirubina totale =< 1x ULN O bilirubina totale > ULN - =< 1,5 x ULN con ALT e AST =< 1 x ULN
• Albumina >= 2 g/dL

• Creatinina sierica basata su età/sesso. Pazienti che non soddisfano i criteri seguenti ma hanno una clearance della creatinina nelle 24 ore o una velocità di filtrazione glomerulare (VFG) (radioisotopo o iotalamato) >= 70 mL/min/1,73 m^2 sono ammissibili

  • Età: creatinina sierica massima (mg/dL)
  • da 2 a < 6 anni: 0,8 (maschi e femmine)
  • da 6 a < 10 anni: 1 (maschio e femmina)
  • da 10 a < 13 anni: 1,2 (maschi e femmine)
  • da 13 a < 16 anni: 1,5 (maschi), 1,4 (femmine)
  • >= 16 anni: 1.7 (maschi), 1.4 (femmine)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) < 1,5 x ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) < 1,5 x ULN a meno che i pazienti non ricevano anticoagulanti terapeutici che influenzano questi parametri
• I pazienti con trombo tumorale noto o trombosi venosa profonda sono idonei se clinicamente stabili con eparina a basso peso molecolare per >= 2 settimane

• Funzione cardiaca:

  • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc Bazett) =< 450 msec allo screening ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG)
• La saturazione di ossigeno misurata dalla pulsossimetria è > 93% in aria ambiente
• I pazienti che ricevono corticosteroidi devono assumere una dose stabile o decrescente per almeno 1 settimana prima dell'arruolamento
• I pazienti devono essere assenti da tutti i fattori stimolanti le colonie (ad esempio, filgrastim, sargramostim o eritropoietina) per almeno 1 settimana prima dell'arruolamento. Devono essere trascorse due (2) settimane se i pazienti hanno ricevuto formulazioni di polietilenglicole (PEG).

• Prevenzione della gravidanza

  • I pazienti in età fertile o potenziale padre devono essere disposti a utilizzare una forma di controllo delle nascite accettabile dal punto di vista medico, che include l'astinenza, durante il trattamento in questo studio
  • Le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace dal momento dell'arruolamento fino a 4 settimane dopo l'interruzione del trattamento in studio
  • I partecipanti allo studio di sesso maschile devono utilizzare un preservativo con partner di sesso femminile in età fertile durante lo studio e per 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio
  • Se la partner femminile di un partecipante maschio allo studio non utilizza una contraccezione efficace, gli uomini devono usare un preservativo durante lo studio e per 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio
  • I partecipanti maschi allo studio devono evitare di procreare un figlio e astenersi dalla donazione di sperma dall'inizio dello studio fino a 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. I rappresentanti legalmente autorizzati possono firmare e dare il consenso informato per conto dei partecipanti allo studio.

Criteri di esclusione:

• Le donne incinte o che allattano sono escluse da questo studio. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché non ci sono rischi sconosciuti ma potenziali per il nascituro da savolitinib. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con savolitinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con savolitinib
• Pazienti con un'infezione attiva grave nota inclusa, ma non limitata a, epatite virale, virus dell'immunodeficienza umana, tubercolosi
• Pazienti con qualsiasi malattia sistemica non correlata clinicamente significativa o significativa disfunzione cardiaca, polmonare, epatica o di altri organi), che secondo l'opinione dello sperimentatore comprometterebbero la capacità del paziente di tollerare la terapia del protocollo, li esporrebbe a un rischio aggiuntivo di tossicità o interferirebbe con il procedure o risultati dello studio

• Pazienti con ipertensione non controllata (ovvero una pressione sanguigna [PA] > 95° percentile per età, altezza e sesso, i pazienti con valori superiori a questi livelli devono avere la pressione sanguigna controllata con farmaci prima di iniziare il farmaco in studio)

  • La pressione sanguigna normale per altezza, età e sesso può essere valutata utilizzando le linee guida NIH sul sito Web del membro PBTC (Protocolli- Moduli e modelli generici- Pressione sanguigna normale per altezza ed età).

• Pazienti con una delle seguenti malattie cardiache

  • Insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association >= grado 2)
  • Aritmia cardiaca clinicamente significativa
  • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) > 450 msec allo screening ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG) o
  • Fattori che possono aumentare il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc come ipokaliemia cronica non correggibile con integratori, sindrome del QT lungo congenita o familiare o
  • Storia familiare di morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni in parenti di primo grado o
  • Qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT e causare torsioni di punta. Questi farmaci devono essere stati interrotti prima dell'inizio della somministrazione del trattamento in studio in conformità con le linee guida
  • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad esempio blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo PR > 250 msec.
• Pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento ha il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale per questo studio

• Terapia simultanea

  • Pazienti che stanno ricevendo qualsiasi altra terapia farmacologica antitumorale o sperimentale
  • Pazienti che ricevono forti induttori del CYP3A4, forti inibitori del CYP3A4 o CYP1A2 o substrati del CYP3A4 con un indice terapeutico ristretto entro 2 settimane dalla prima dose di savolitinib (3 settimane per l'erba di San Giovanni). Forti induttori del CYP3A4 e substrati del CYP3A4 che hanno un range terapeutico ristretto o substrati sensibili al CYP3A4 non devono essere usati durante lo studio o usati con cautela. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. L'opuscolo informativo sui farmaci per i pazienti e la scheda portafoglio devono essere forniti ai pazienti
  • Trattamento precedente o in corso con un inibitore MET (ad es. foretinib, crizotinib, cabozantinib o onartuzumab)
• Il paziente sta attualmente ricevendo uno dei seguenti preparati o farmaci a base di erbe e non può essere interrotto 1 settimana (7 giorni) prima dell'arruolamento (3 settimane per l'erba di San Giovanni). Questi farmaci a base di erbe includono, ma non sono limitati a: prodotti a base di cannabis, erba di San Giovanni, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng
• - Il paziente è stato sottoposto a procedura chirurgica maggiore =< 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o a una procedura chirurgica minore =< 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio. Non è richiesta alcuna attesa dopo il posizionamento del port-a-cath
• Pazienti che, a giudizio dello sperimentatore, non sono disposti o impossibilitati a tornare per le visite di follow-up richieste o per ottenere studi di follow-up necessari per valutare la tossicità della terapia o per aderire al piano di somministrazione del farmaco, altre procedure dello studio e restrizioni dello studio
• Pazienti con una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile
• I detenuti saranno esclusi da questo studio