Volitinib v léčbě pacientů s recidivujícími nebo refrakterními primárními nádory CNS

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s histologicky potvrzenou diagnózou primárního nádoru CNS (meduloblastom, gliom vysokého stupně nebo difuzní vnitřní pontinní gliom [DIPG]), který je recidivující, refrakterní nebo progresivní. Všechny nádory musí mít histologické ověření buď v době diagnózy nebo recidivy, kromě pacientů s difuzními vnitřními nádory mozkového kmene. Tito pacienti musí mít rentgenový nebo klinický důkaz progrese. Pacienti s recidivujícím, progresivním nebo refrakterním primárním nádorem CNS s prokázanou genetickou aktivací dráhy MET, bez ohledu na histologii, jsou také vhodní pro složku fáze I této studie

  • Poznámka: Refrakterní onemocnění je definováno jako přítomnost přetrvávající abnormality na konvenčním zobrazování magnetickou rezonancí (MRI), která se dále odlišuje histologií (biopsie nebo vzorek léze) nebo pokročilým zobrazením, NEBO podle určení ošetřujícího lékaře a prodiskutované s primárním vyšetřovatel před zápisem

• Kohorta expanze účinnosti: Pacienti musí mít recidivující, progresivní nebo refrakterní primární nádor CNS s průkazem genetické aktivace dráhy MET, bez ohledu na histologii. Odeslaný vzorek může pocházet z diagnózy nebo recidivy a neexistuje žádné časové omezení od doby, kdy byl vzorek získán, do zařazení do kohorty rozšíření účinnosti. Hodnocení bude provedeno v laboratoři certifikované podle zákona o zlepšování klinických laboratoří (CLIA). Stav aktivace dráhy MET musí být před zařazením potvrzen pomocí testování schváleného Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). Aktivace dráhy MET je definována jako:

  • Mutace MET kinázové domény, alelická frekvence >= 5 % NEBO
  • Amplifikace MET nebo HGF, >= 6 kopií NEBO
  • Chromozom 7 zisk NEBO

  • MET fúze

    • Pokud je pomocí lokálního testování v instituci Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC) identifikována aberace MET, konečné potvrzení způsobilosti pro kohortu účinnosti bude potvrzeno pomocí IMPACT (Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer) schváleného FDA organizací Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) Panel Cíle). Alternativně, pokud je aberace MET identifikována v místě PBTC pomocí jiného panelu schváleného FDA (Foundation Medicine nebo Oncomine), bude výsledek považován za dostatečný pro způsobilost po přezkoumání předsedou studie.

• Pacienti s recidivujícím nebo refrakterním primárním maligním nádorem CNS musí mít před zahájením studie k dispozici odpovídající zmrazený nebo formalínem fixovaný parafínem zalitý (FFPE) nádorový materiál pro požadované korelativní studie. Pokud nejsou k dispozici cílové množství tkáně nebo počet podložních sklíček, musí místo před zařazením pacienta získat souhlas vedoucího/spolupředsedajícího pro přiměřenost předložených vzorků nádoru a stanovení priority studií, které mají být provedeny.

  • Pacienti s DIPG, kteří mají k dispozici nádorovou tkáň před zahájením studie, jsou požádáni o předložení tkáně; to však není vyžadováno pro způsobilost
• Aby byli pacienti způsobilí, musí mít vyhodnotitelné onemocnění. Hodnotitelné onemocnění je definováno jako přítomnost alespoň jedné léze, kterou lze přesně změřit alespoň ve 2 (dvou) rozměrech
• V době zařazení do studie musí být pacientům > 5 let a =< 21 let

• Plocha povrchu těla (BSA)

  • Pacienti zařazení na 75 mg/m^2/den (úroveň dávky 0) musí mít BSA >= 1,00 m^2

  • Pacienti zařazení na 150 mg/m^2/den (úroveň dávky 1) musí mít BSA >= 0,55 m^2

    • Pacienti zařazení na 240 mg/m^2/den (úroveň dávky 2) musí mít BSA >= 0,67 m^2
  • Pacienti zařazení na 350 mg/m^2/den (úroveň dávky 3) musí mít BSA >= 0,73 m^2
• U pacientů muselo dojít k selhání předchozí standardní terapie jejich nádoru. Pacienti s meduloblastomem musí podstoupit radioterapii kromě platiny a chemoterapie na bázi alkylátorů. Pacienti s gliomem vysokého stupně (HGG) a DIPG musí podstoupit alespoň radiační terapii. Pacienti se musí před vstupem do této studie zotavit z akutní toxicity související s léčbou (definované jako =< stupeň 1, pokud nejsou definovány v kritériích způsobilosti) veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie, radioterapie nebo jakékoli jiné léčebné modality
• Pacienti musí dostat svou poslední dávku známé myelosupresivní protinádorové léčby alespoň 21 dní před zařazením do studie nebo alespoň 42 dní, pokud zahrnovala nitrosomočovinu

• Biologické nebo zkoumané činidlo (antineoplastikum):

  • Pacienti se musí zotavit z jakékoli akutní toxicity potenciálně související s látkou a dostat svou poslední dávku zkoumané nebo biologické látky >= 7 dní před zařazením do studie

    • U látek, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází.

  • Léčba monoklonálními protilátkami a přípravky se známým prodlouženým poločasem:

    • Pacienti se musí zotavit z jakékoli akutní toxicity potenciálně související s látkou a dostali poslední dávku látky >= 28 dní před zařazením do studie

• Pacienti museli mít poslední zlomek:

  • Kraniospinální ozařování nebo ozařování celého těla nebo ozařování >= 50 % pánve > 3 měsíce před zařazením
  • Fokální ozařování > 4 týdny před zařazením

• Pacienti musí být:

  • >= 6 měsíců od alogenní transplantace kmenových buněk před zařazením bez známek aktivní reakce štěpu proti hostiteli (vs.)
  • >= 3 měsíce od autologní transplantace kmenových buněk před zařazením
• Pro tuto studii jsou způsobilí muži i ženy všech ras a etnických skupin

• Neurologický stav

  • Pacienti s neurologickým deficitem by měli mít deficity stabilní minimálně 1 týden před zařazením. Základní podrobné neurologické vyšetření by mělo jasně dokumentovat neurologický stav pacienta v době zařazení do studie
  • Pacienti se záchvatovými poruchami mohou být zařazeni, pokud jsou záchvaty dobře kontrolovány
  • Aby byli pacienti způsobilí pro zařazení do studie, musí být schopni spolknout celé tablety

• Karnofského výkonnostní škála (KPS pro > 16 let věku) nebo Lansky performance score (LPS pro =< 16 let věku) hodnocená do dvou týdnů od zápisu musí být >= 50

  • Pacienti, kteří nejsou schopni chodit kvůli neurologickým deficitům, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.
• Absolutní počet neutrofilů >= 1,0 x 10^9 buněk/l
• Krevní destičky >= 100 x 10^9 buněk/l (nepodporováno, definováno jako žádná transfuze destiček během 7 dnů před zařazením)
• Hemoglobin >= 8 g/dl (hemoglobin by neměl být podporován, tj. 14 dní před registrací nejsou povoleny transfuze červených krvinek)
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x horní hranice normy (ULN) s celkovým bilirubinem =< 1x ULN NEBO celkový bilirubin > ULN - =< 1,5 x ULN s ALT a AST =< 1 x ULN
• Albumin >= 2 g/dl

• Sérový kreatinin podle věku/pohlaví. Pacienti, kteří nesplňují níže uvedená kritéria, ale mají 24hodinovou clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace (GFR) (radioizotop nebo iotalamát) >= 70 ml/min/1,73 m^2 jsou způsobilé

  • Věk: Maximální sérový kreatinin (mg/dl)
  • 2 až < 6 let: 0,8 (muži a ženy)
  • 6 až < 10 let: 1 (muž a žena)
  • 10 až < 13 let: 1,2 (muži a ženy)
  • 13 až < 16 let: 1,5 (muži), 1,4 (ženy)
  • >= 16 let: 1,7 (muži), 1,4 (ženy)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 1,5 x ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) < 1,5 x ULN, pokud pacienti nedostávají terapeutickou antikoagulaci, která tyto parametry ovlivňuje
• Pacienti se známým nádorovým trombem nebo hlubokou žilní trombózou jsou způsobilí, pokud jsou klinicky stabilní na nízkomolekulárním heparinu po dobu >= 2 týdnů

• Srdeční funkce:

  • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc Bazett) = < 450 ms na screeningu získaném ze 3 elektrokardiogramů (EKG)
• Saturace kyslíkem měřená pulzní oxymetrií je > 93 % na vzduchu v místnosti
• Pacienti, kteří dostávají kortikosteroidy, musí mít stabilní nebo klesající dávku alespoň 1 týden před zařazením
• Pacienti musí být bez všech faktorů stimulujících kolonie (např. filgrastim, sargramostim nebo erytropoetin) alespoň 1 týden před zařazením. Pokud pacienti dostávali přípravky s polyethylenglykolem (PEG), musely uplynout dva (2) týdny

• Prevence těhotenství

  • Pacientky, které mohou otěhotnět nebo být otcem dětí, musí být ochotny používat lékařsky přijatelnou formu antikoncepce, která zahrnuje abstinenci, když jsou léčeni v této studii
  • Ženy ve fertilním věku by měly používat účinnou antikoncepci od okamžiku zařazení do studie až do 4 týdnů po ukončení léčby ve studii
  • Účastníci studie by měli používat kondom s partnerkami ve fertilním věku během studie a po dobu 6 měsíců po ukončení studijní léčby
  • Pokud partnerka účastníka studie nepoužívá účinnou antikoncepci, musí muži během studie a 6 měsíců po přerušení léčby ve studii používat kondom
  • Mužští účastníci studie by se měli vyvarovat otcovství dítěte a zdržet se darování spermatu od začátku studie do 6 měsíců po ukončení studijní léčby
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Zákonní zástupci mohou jménem účastníků studie podepsat a dát informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Těhotné ženy nebo kojící matky jsou z této studie vyloučeny. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů před zařazením. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože existují neznámá, ale potenciální rizika savolitinibu pro nenarozené dítě. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky savolitinibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena savolitinibem.
• Pacienti se známou závažnou aktivní infekcí včetně, ale bez omezení na uvedené, virové hepatitidy, viru lidské imunodeficience, tuberkulózy
• Pacienti s jakýmkoli klinicky významným nesouvisejícím systémovým onemocněním nebo významnou srdeční, plicní, jaterní nebo jinou orgánovou dysfunkcí), která by podle názoru zkoušejícího ohrozila pacientovu schopnost tolerovat protokolární terapii, vystavila by je dalšímu riziku toxicity nebo by narušovala studijní postupy nebo výsledky

• Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí (tj. krevní tlak [BP] > 95. percentil pro věk, výšku a pohlaví, pacienti s hodnotami nad těmito hodnotami musí mít krevní tlak před zahájením studie pod kontrolou medikace)

  • Normální krevní tlak podle výšky, věku a pohlaví lze stanovit pomocí pokynů NIH na webových stránkách člena PBTC (Protokoly – Generické formuláře a šablony – Normální krevní tlak podle výšky a věku).

• Pacienti s některým z následujících srdečních onemocnění

  • Městnavé srdeční selhání (New York Heart Association >= stupeň 2)
  • Klinicky významná srdeční arytmie
  • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) > 450 ms na screeningu získaném ze 3 elektrokardiogramů (EKG) popř.
  • Faktory, které mohou zvýšit riziko prodloužení QTc, jako je chronická hypokalémie, kterou nelze upravit doplňky, vrozený nebo familiární syndrom dlouhého QT nebo
  • Rodinná anamnéza nevysvětlitelného náhlého úmrtí do 40 let u prvostupňových příbuzných popř
  • Jakékoli souběžné léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval a způsobují torsade de pointes. Tyto léky musí být vysazeny před zahájením podávání studijní léčby v souladu s pokyny
  • Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blok druhého stupně, PR interval > 250 msec.
• Pacienti s předchozím nebo souběžným zhoubným nádorem, jehož přirozená anamnéza nebo léčba může narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu pro tuto studii

• Souběžná terapie

  • Pacienti, kteří dostávají jakoukoli jinou protirakovinnou nebo hodnocenou lékovou terapii
  • Pacienti užívající silné induktory CYP3A4, silné inhibitory CYP3A4 nebo CYP1A2 nebo substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem během 2 týdnů po první dávce savolitinibu (3 týdny u třezalky tečkované). Silné induktory substrátů CYP3A4 a CYP3A4, které mají úzký terapeutický rozsah, nebo substráty citlivé na CYP3A4 by neměly být během studie používány nebo používány s opatrností. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. Pacientům by měl být poskytnut leták s informacemi o léku a kartička do peněženky
  • Předchozí nebo současná léčba inhibitorem MET (např. foretinib, krizotinib, cabozantinib nebo onartuzumab)
• Pacient v současné době užívá některý z následujících rostlinných přípravků nebo léků a nemůže být vysazen 1 týden (7 dní) před zařazením do studie (3 týdny u třezalky tečkované). Tyto bylinné léky zahrnují, ale nejsou omezeny na: produkty z konopí, třezalku tečkovanou, kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto a ženšen
• Pacient podstoupil velký chirurgický zákrok =< 28 dní před zahájením studie s lékem nebo menší chirurgický zákrok =< 7 dní před zahájením podávání léku se studiem. Po umístění port-a-cath není vyžadováno žádné čekání
• Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nejsou ochotni nebo schopni se vrátit na požadované následné návštěvy nebo získat následné studie potřebné k posouzení toxicity terapie nebo k dodržování plánu podávání léků, jiných studijních postupů a omezení studie
• Pacienti s anamnézou alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení
• Vězni budou z této studie vyloučeni