IDH1/2 変異を伴う再発神経膠腫のアザシチジンによる治療 (AGIR)

科学的正当化:

神経膠腫は、最も頻度の高い脳腫瘍です。 予後は不良です。 これは、組織学的グレード (I ～ IV) と分子プロファイル、特に予後良好に関連する IDH (イソクエン酸デヒドロゲナーゼ) 変異の存在に依存します。 IDH1R132 の変異、頻度は低いが IDH2R172 の変異は神経膠腫の 40% に影響し、ほとんどがグレード II とグレード III です。 IDH 変異は、IDH1 変異酵素によって生成される D-2 ヒドロキシグルタレート (D2HG) の蓄積をもたらします。 D2HG は、TET ファミリーの酵素やヒストン脱メチル化酵素などの幅広い細胞反応においてアルファケトグルタル酸補因子の競合的阻害剤として作用し、DNA 過剰メチル化 (CpG Island Methylator Phenotype、CIMP) およびヒストン過剰メチル化をもたらします。 IDH 変異は、おそらく神経膠腫の腫瘍形成における最も初期の遺伝子変化であり、初期および再発性の低悪性度神経膠腫の全エクソーム解析で示されているように、最も安定しています。 したがって、魅力的なターゲットです。 CIMP 状態を逆転させる試みにおいて、in vitro および in vivo 実験では、IDH1 変異ヒト神経膠腫に対する低メチル化薬 (5-アザシチジンおよび 5-デオキシアザシチジン) の劇的な抗腫瘍効果が示されました。 これらの低メチル化薬は、骨髄異形成症候群で日常的に使用されており、忍容性が良好です。 IDH1/2 変異を有する神経膠腫は、IDH 野生型の対応物と比較して転帰が良好であるにもかかわらず、放射線療法、テモゾロミドおよび/またはニトロソウレア治療後の治療の見通しがなく、予後は厳しいままです。 アルキル化化学療法の失敗後に低メチル化薬を投与するもう 1 つの理由は、O6-メチルグアニン-DNA-メチルトランスフェラーゼ (MGMT) プロモーターの脱メチル化が将来のアルキル化治療の有効性を損なう可能性があるという仮定に基づいています。 動物モデルで得られた前臨床データと MDS 患者の臨床データに基づいて、IDHR132H 免疫化学または直接シーケンシングによって認証された再発性 IDH 変異神経膠腫患者を脱メチル化薬 (アザシチジン、Vidaza®) で治療します。 実験的神経膠腫に関する前臨床データおよび MDS に関する臨床データは、有効性が 3 サイクル以上遅れることを示しています。 これは、集団の選択と治療のフォローアップに重要な結果をもたらします。 重要な質量効果と頭蓋内圧亢進症の患者、およびより一般的には平均余命が 9 か月未満の患者は除外します。 このような治療法は IDH 変異神経膠腫患者で評価されたことはありませんが、生物学的および前臨床的背景は非常に強く、この薬剤は忍容性が高く、血液学の分野で広く使用されています。

アザシチジンは、骨髄の異常な造血細胞に対する細胞毒性や DNA の低メチル化など、複数のメカニズムによって抗腫瘍効果を発揮すると考えられています。 アザシチジンの細胞毒性効果は、DNA、RNA、およびタンパク質合成の阻害、RNA および DNA への取り込み、DNA 損傷経路の活性化など、複数のメカニズムに起因する可能性があります。 非増殖細胞は、アザシチジンに対して比較的鈍感です。 アザシチジンが DNA に取り込まれると、DNA メチルトランスフェラーゼが不活性化され、DNA のメチル化が低下します。

正常な細胞周期の調節、分化、および死の経路に関与する異常にメチル化された遺伝子の DNA 低メチル化は、遺伝子の再発現およびがん細胞に対するがん抑制機能の回復をもたらす可能性があります。 臨床転帰に対するアザシチジンの細胞毒性または他の活性に対する DNA 低メチル化の相対的な重要性は確立されていません。

アザシチジンは低分子です。 薬物動態データは、中枢神経系 (CNS) への良好な浸透を示唆しています。 アザシチジンの活性代謝物である 5-aza-dCyd は、血液脳脊髄液 (CSF) 関門を効果的に通過することができ、静脈内投与により CSF 中に細胞毒性濃度を生成します。 動物モデルへの注入。

IDH 変異腫瘍では、CpG アイランドの異常な DNA メチル化による腫瘍抑制遺伝子の不活化が悪性腫瘍の発生に重要な役割を果たしていると考えられています。 DNA メチル化は通常、S-アデノシル-L-メチオニンからのメチル基の転移により、シトシン-リン酸-グアニン (CpG) ジヌクレオチド内のシトシン環の 5 位で発生します。アザシチジンは、Rb、p53、CDKN2A、アルキル化耐性に関与するミスマッチ修復遺伝子など、高メチル化腫瘍で異常にサイレンシングされている多くの腫瘍抑制遺伝子を再活性化します。 また、MGMT を再活性化する可能性があり、これにより細胞はアルキル化剤に対してより敏感になります。これは有害な影響である可能性があります。 これは、この治療を以前にアルキル化薬で治療され、二次耐性を発症した患者に予約するもう1つの理由です。耐性のメカニズムの1つは、アルキル化治療後に発生するミスマッチ修復遺伝子の不活性化であり、メチル化されたMGMTプロモーターの二次耐性のメカニズムです。神経膠腫。 これらの遺伝子を再発現させると、腫瘍が化学療法に対してより敏感になる可能性があります。

投与量、投与経路、投与スケジュール、治療期間の説明と正当化:

Vidaza® は、造血幹細胞移植 (HSCT) に適格でない成人患者の治療について欧州委員会によって承認されています。 、、骨髄増殖性疾患のない骨髄芽球が 10 ～ 29 % の慢性骨髄単球性白血病 (CMML)、芽球が 20 ～ 30 % の急性骨髄性白血病 (AML)、および世界保健機関 (WHO) の分類によると、多系統異形成を伴う AML > WHO分類によると、30%の骨髄芽球。

これらの承認された適応症では、すべての患者に対する最初の治療サイクルの推奨開始用量は、ベースラインの血液学検査値に関係なく、75 mg/m2 の体表面積を毎日 7 日間皮下注射し、その後 21 日間休薬することです。進行、不寛容、または研究の終了まで、4週間ごとに1日（28日間の治療サイクル）。 患者は最低 6 サイクルの治療を受けることをお勧めします。 神経腫瘍学の研究がないため、血液悪性腫瘍と同じ用量とスケジュールを使用することが決定されました。

研究参加者にとっての既知および予見可能な利益とリスクの要約:

この集団では、現在利用可能な治療法はなく、有効性が示されています。 この集団におけるアザシチジンの有効性に関するデータはありませんが、強力な生物学的および前臨床的背景があります。 さらに、薬物は血液学で広く使用されているため、耐性はよく知られています。 毒性は主に血液および腎臓にあり、容易に管理できます。 ただし、次の 2 つの注意事項があります。

• 応答が遅いため、3 サイクル前には効果が期待できません。 さらに、神経学的悪化が予想され、予測され、必要に応じてステロイドの導入または増加によって治療されなければなりません.
• 脱メチル化は遺伝子発現を変更し、腫瘍抑制遺伝子を再活性化します。しかし、有害な影響 (有害な遺伝子の再活性化など) を排除することはできません。 これは理論上のリスクですが、アザシチジンで治療された MDS および AML では報告されていません。

目的とエンドポイント:

この研究の主な目的は、RANO 基準に基づいて、従来の治療後に再発した IDH1/2 変異神経膠腫患者におけるアザシチジンの有効性を評価することです。 一次評価基準は、RANO 基準によって推定される 6 か月時点での無増悪生存期間 (PFS-6) (24 週間) です。

副次的な目的は、1/ 臨床的有効性を評価することです: RANO 基準および全生存期間によって評価された 6 サイクルの治療後の客観的応答率、2/ 改訂された有害事象の説明と段階化によってアザシチジンの安全性と忍容性を評価することです。有害事象に関する NCI 共通用語基準 (CTCAE V4.0)。

研究のデザイン:

AGIR 試験は、再発性 IDH1/2 変異神経膠腫におけるアザシチジンによる治療の有効性を評価する第 II 相、非比較、非盲検、無作為化されていない一中心試験です。

統計的側面:

フレミング 2 段階デザインを使用して、6 か月の無増悪生存期間に対するアザシチジンの有効性を評価します。 最小有効性 (p0) と期待される有効性 (p1) は、それぞれ 15% と 30% に固定されます。 タイプ I エラー率が 5%、検出力が 80% の場合、最初のステップでは 19 人の患者が必要であり、中間解析で結論に達しない場合は 2 番目のステップでさらに 36 人の患者が必要です。 この構成では、少なくとも 1 サイクルの治療を受ける 55 人の患者を確保するために、63 人の患者を登録する予定です。