Leczenie azacytydyną nawracających glejaków z mutacją IDH1/2 (AGIR)

Uzasadnienie naukowe:

Glejaki są najczęstszymi guzami mózgu. Rokowanie jest złe. Zależy to od stopnia złośliwości histologicznej (I do IV) oraz profilu molekularnego, a zwłaszcza obecności mutacji IDH (dehydrogenazy izocytrynianowej), co wiąże się z lepszym rokowaniem. Mutacje IDH1R132, rzadziej IDH2R172 dotyczą 40% glejaków, głównie II i III stopnia. Mutacja IDH powoduje nagromadzenie hydroksyglutaranu D-2 (D2HG) wytwarzanego przez zmutowany enzym IDH1. D2HG działa jako konkurencyjny inhibitor kofaktora alfaketoglutaranu w szerokim zakresie reakcji komórkowych, w tym enzymów z rodziny TET i demetylaz histonów, powodując hipermetylację DNA (fenotyp CpG Island Methylator, CIMP) i hipermetylację histonów. Mutacja IDH jest prawdopodobnie najwcześniejszą zmianą genetyczną w powstawaniu nowotworów glejaków, a także jest najbardziej stabilna, jak pokazano w analizie całego egzomu początkowych i nawracających glejaków o niskim stopniu złośliwości. Jest to zatem atrakcyjny cel. Próbując odwrócić status CIMP, eksperymenty in vitro i in vivo wykazały dramatyczny efekt przeciwnowotworowy leków hipometylujących (5-azacytydyna i 5-deoksyazacytydyna) na ludzkie glejaki z mutacją IDH1. Te leki hipometylujące są rutynowo stosowane w zespole mielodysplastycznym i są dobrze tolerowane. Pomimo tego, że glejaki z mutacją IDH1/2 mają lepsze rokowanie w porównaniu z odpowiednikiem IDH typu dzikiego, rokowanie pozostaje ponure, bez perspektyw terapeutycznych po leczeniu radioterapią, temozolomidem i/lub nitrozomocznikiem. Innym powodem podania leku hipometylującego po niepowodzeniu chemioterapii alkilującej jest założenie, że demetylacja promotora metylotransferazy O6-metyloguaniny-DNA (MGMT) może zagrozić skuteczności przyszłego leczenia alkilującego. Na podstawie danych przedklinicznych uzyskanych na modelach zwierzęcych i danych klinicznych pacjentów z MDS, będziemy leczyć lekami demetylującymi (Azacitidine, Vidaza®) pacjentów z nawracającymi glejakami z mutacją IDH (potwierdzoną immunochemią IDHR132H lub bezpośrednim sekwencjonowaniem). Dane przedkliniczne dotyczące eksperymentalnych glejaków i dane kliniczne dotyczące MDS wykazały, że skuteczność jest opóźniona o trzy lub więcej cykli. Ma to istotne konsekwencje w doborze populacji i obserwacji leczenia. Wykluczymy pacjentów z istotnym efektem masy i nadciśnieniem wewnątrzczaszkowym, a bardziej ogólnie pacjentów, których oczekiwana długość życia jest mniejsza niż 9 miesięcy. Pomimo tego, że takie leczenie nigdy nie było oceniane u pacjentów z glejakiem z mutacją IDH, podłoże biologiczne i przedkliniczne jest niezwykle silne, a lek jest dobrze tolerowany i szeroko stosowany w hematologii.

Uważa się, że azacytydyna wywiera działanie przeciwnowotworowe poprzez wiele mechanizmów, w tym cytotoksyczność wobec nieprawidłowych komórek krwiotwórczych w szpiku kostnym i hipometylację DNA. Cytotoksyczne działanie azacytydyny może wynikać z wielu mechanizmów, w tym z hamowania syntezy DNA, RNA i białek, włączania do RNA i DNA oraz aktywacji szlaków uszkadzających DNA. Komórki nieproliferujące są stosunkowo niewrażliwe na azacytydynę. Włączenie azacytydyny do DNA powoduje inaktywację metylotransferaz DNA, co prowadzi do hipometylacji DNA.

Hipometylacja DNA nieprawidłowo metylowanych genów zaangażowanych w normalną regulację cyklu komórkowego, różnicowanie i szlaki śmierci może skutkować ponowną ekspresją genów i przywróceniem funkcji tłumienia raka komórkom rakowym. Nie ustalono względnego znaczenia hipometylacji DNA w porównaniu z cytotoksycznością lub innymi działaniami azacytydyny dla wyników klinicznych.

Azacytydyna jest małą cząsteczką. Dane farmakokinetyczne wskazują na dobre przenikanie do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). 5-aza-dCyd, aktywny metabolit azacytydyny, może skutecznie przenikać przez barierę krew-płyn mózgowo-rdzeniowy (CSF), wytwarzając stężenia cytotoksyczne w płynie mózgowo-rdzeniowym, gdy jest podawany dożylnie. Infuzja w modelach zwierzęcych.

Uważa się, że w guzach z mutacją IDH inaktywacja genów supresorowych nowotworów przez nieprawidłową metylację DNA wysp CpG odgrywa ważną rolę w rozwoju nowotworu złośliwego. Metylacja DNA zwykle zachodzi w pozycji 5 pierścienia cytozyny w dinukleotydzie cytozyna-fosforan-guanina (CpG) przez przeniesienie grupy metylowej z S-adenozylo-L-metioniny. Azacytydyna reaktywuje wiele genów supresorowych nowotworów, które są nieprawidłowo wyciszane w guzach hipermetylowanych, w tym geny Rb, p53, CDKN2A i naprawy niedopasowań, które biorą udział w oporności na alkilowanie. Może również reaktywować MGMT, co czyni komórkę bardziej wrażliwą na leki alkilujące: może to być szkodliwy efekt. Jest to jeszcze jeden powód, aby zarezerwować to leczenie dla pacjentów leczonych wcześniej lekami alkilującymi, u których rozwinęła się oporność wtórna: jednym z mechanizmów oporności jest inaktywacja genów naprawy niedopasowań, która następuje po leczeniu alkilującym i jest mechanizmem wtórnej oporności w metylowanym promotorze MGMT glejaki. Ponowna ekspresja tych genów może sprawić, że guz będzie bardziej wrażliwy na chemioterapię.

Opis i uzasadnienie dawkowania, drogi podania, schematu podawania i czasu trwania leczenia:

Vidaza® została zatwierdzona przez Komisję Europejską do leczenia dorosłych pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) z: zespołami mielodysplastycznymi pośredniego-2 i wysokiego ryzyka (MDS) zgodnie z International Prognostic Scoring System (IPSS) ,, przewlekła białaczka mielomonocytowa (CMML) z 10-29% blastów w szpiku bez zaburzeń mieloproliferacyjnych, ostra białaczka szpikowa (AML) z 20-30% blastów i dysplazja wieloliniowa, według klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), AML z > 30% blastów szpiku według klasyfikacji WHO.

W tych zatwierdzonych wskazaniach zalecana dawka początkowa w pierwszym cyklu leczenia, dla wszystkich pacjentów, niezależnie od wyjściowych wartości laboratoryjnych hematologii, wynosi 75 mg/m2 powierzchni ciała, wstrzykiwana podskórnie, codziennie przez 7 dni, po czym następuje 21-dniowa przerwa dni (28-dniowy cykl leczenia) co 4 tygodnie do progresji, nietolerancji lub zakończenia badania. Zaleca się, aby pacjenci byli leczeni przez co najmniej 6 cykli. Wobec braku badań w neuroonkologii zdecydowano się na zastosowanie takiego samego dawkowania i schematu jak w nowotworach hematologicznych.

Podsumowanie znanych i przewidywalnych korzyści i zagrożeń dla uczestników badania:

W tej populacji obecnie nie ma dostępnego leczenia, które wykazałoby jakąkolwiek skuteczność. Pomimo braku danych dotyczących skuteczności azacytydyny w tej populacji istnieje silne podłoże biologiczne i przedkliniczne. Ponadto tolerancja jest dobrze znana, ponieważ lek jest szeroko stosowany w hematologii. Toksyczność jest głównie hematologiczna i nerkowa i łatwa do kontrolowania. Istnieją jednak dwa zastrzeżenia:

• Ponieważ reakcja jest opóźniona, nie spodziewamy się żadnego efektu przed 3 cyklami. Ponadto należy spodziewać się i przewidzieć pogorszenie stanu neurologicznego, aw razie potrzeby leczyć poprzez wprowadzenie lub zwiększenie dawki sterydów.
• Demetylacja modyfikuje ekspresję genów i reaktywuje geny supresorowe nowotworów; jednakże nie możemy wykluczyć szkodliwego efektu (tj. reaktywacji szkodliwych genów). Jest to teoretyczne ryzyko, chociaż nie zostało zgłoszone w przypadku MDS i AML leczonych azacytydyną.

Cele i punkty końcowe:

Głównym celem tego badania będzie ocena skuteczności azacytydyny w oparciu o kryteria RANO u pacjentów z nawracającym glejakiem z mutacją IDH1/2 po leczeniu konwencjonalnym. Podstawowym kryterium oceny będzie przeżycie wolne od progresji choroby po 6 miesiącach (PFS-6) (24 tygodnie) oszacowane na podstawie kryteriów RANO.

Celami drugorzędnymi będą: 1/ ocena skuteczności klinicznej: odsetek obiektywnych odpowiedzi po 6 cyklach leczenia oceniany według kryteriów RANO i przeżycie całkowite, 2/ ocena bezpieczeństwa i tolerancji azacytydyny poprzez opis i stopniowanie działań niepożądanych zgodnie z poprawioną Wspólne kryteria terminologiczne NCI dotyczące zdarzeń niepożądanych (CTCAE V4.0).

Projekt badania:

Badanie AGIR będzie nieporównawczym, otwartym, nierandomizowanym, monocentrycznym badaniem fazy II oceniającym skuteczność leczenia azacytydyną w nawrotowych glejakach z mutacją IDH1/2.

Aspekty statystyczne:

Do oceny skuteczności azacytydyny w odniesieniu do 6-miesięcznego przeżycia wolnego od progresji choroby stosuje się dwuetapowy schemat Fleminga. Minimalna skuteczność (p0) i oczekiwana skuteczność (p1) są odpowiednio ustalone na 15% i 30%. Przy współczynniku błędu typu I wynoszącym 5% i mocy 80% do pierwszego etapu potrzebnych jest 19 pacjentów, a do drugiego etapu 36 dodatkowych pacjentów, jeśli nie wyciągnięto żadnych wniosków w analizie pośredniej. W tej konfiguracji planujemy zapisać 63 pacjentów, aby mieć 55 pacjentów, którzy otrzymają co najmniej 1 cykl leczenia.