IDH1/2 돌연변이를 동반한 재발성 신경교종의 아자시티딘 치료 (AGIR)

과학적 근거:

신경아교종은 가장 흔한 뇌종양입니다. 예후가 나쁩니다. 그것은 조직학적 등급(I에서 IV), 분자 프로필, 특히 더 나은 예후와 관련된 IDH(Isocitrate dehydrogenase) 돌연변이의 존재에 따라 다릅니다. IDH1R132의 돌연변이, 덜 빈번한 IDH2R172는 신경아교종의 40%에 영향을 미치며 대부분 등급 II 및 등급 III에 영향을 미칩니다. IDH 돌연변이는 IDH1 돌연변이 효소에 의해 생성된 D-2 하이드록시글루타레이트(D2HG)의 축적을 초래합니다. D2HG는 DNA 과메틸화(CpG Island Methylator Phenotype, CIMP) 및 히스톤 과메틸화를 초래하는 TET 계열 효소 및 히스톤 데메틸라제를 비롯한 광범위한 세포 반응에서 알파케토글루타레이트 보조인자의 경쟁적 억제제 역할을 합니다. IDH 돌연변이는 아마도 신경아교종의 종양형성에서 가장 초기의 유전적 변이일 것이며, 또한 초기 및 재발성 저등급 신경교종의 전체 엑솜 분석에서 나타난 바와 같이 가장 안정적입니다. 따라서 매력적인 대상입니다. CIMP 상태를 역전시키려는 시도에서 시험관 내 및 생체 내 실험에서 IDH1 돌연변이 인간 신경아교종에 대한 저메틸화 약물(5-아자시티딘 및 5-데옥시아자시티딘)의 극적인 항종양 효과가 나타났습니다. 이러한 저메틸화 약물은 골수이형성 증후군에서 일상적으로 사용되며 내약성이 우수합니다. IDH1/2 돌연변이가 있는 신경아교종은 IDH 야생형에 비해 더 나은 결과를 보임에도 불구하고 예후는 방사선 요법, 테모졸로마이드 및/또는 니트로소우레아 치료 후 치료 관점이 없어 암울한 상태로 남아 있습니다. 알킬화 화학요법 실패 후 저메틸화 약물을 투여하는 또 다른 이유는 O6-메틸구아닌-DNA-메틸트랜스퍼라제(MGMT) 프로모터의 탈메틸화가 향후 알킬화 치료의 효능을 손상시킬 수 있다는 가정에 근거합니다. 동물 모델에서 얻은 전임상 데이터와 MDS 환자의 임상 데이터를 기반으로 재발성 IDH 돌연변이 신경아교종(IDHR132H 면역화학 또는 직접 시퀀싱에 의해 인증됨)이 있는 탈메틸화 약물(Azacitidine, Vidaza®) 환자를 치료할 것입니다. 실험적 신경교종에 대한 전임상 데이터와 MDS에 대한 임상 데이터는 효능이 3주기 이상 지연되는 것으로 나타났습니다. 이것은 모집단의 선택과 치료의 후속 조치에 중요한 결과를 가져옵니다. 중요한 종괴 효과 및 두개내 고혈압이 있는 환자, 보다 일반적으로 기대 수명이 9개월 미만인 환자는 제외할 것입니다. 이러한 치료가 IDH 돌연변이 신경아교종 환자에서 평가된 적이 없음에도 불구하고 생물학적 및 전임상 배경이 매우 강하고 약물의 내약성이 우수하며 혈액학 분야에서 널리 사용됩니다.

아자시티딘은 골수의 비정상 조혈 세포에 대한 세포독성 및 DNA의 저메틸화를 포함하는 여러 메커니즘에 의해 항신생물 효과를 발휘하는 것으로 여겨진다. 아자시티딘의 세포독성 효과는 DNA, RNA 및 단백질 합성의 억제, RNA 및 DNA로의 통합, DNA 손상 경로의 활성화를 포함한 여러 메커니즘으로 인해 발생할 수 있습니다. 비증식 세포는 아자시티딘에 상대적으로 둔감합니다. 아자시티딘이 DNA에 혼입되면 DNA 메틸트랜스퍼라제가 불활성화되어 DNA의 저메틸화가 일어납니다.

정상적인 세포 주기 조절, 분화 및 사멸 경로에 관여하는 비정상적으로 메틸화된 유전자의 DNA 저메틸화는 유전자 재발현 및 암세포에 대한 암 억제 기능의 회복을 초래할 수 있습니다. 임상 결과에 대한 DNA 저메틸화 대 세포독성 또는 아자시티딘의 다른 활성의 상대적 중요성은 확립되지 않았습니다.

아자시티딘은 작은 분자입니다. 약동학적 데이터는 중추신경계(CNS)에 잘 침투함을 시사합니다. 아자시티딘의 활성 대사산물인 5-aza-dCyd는 혈액-뇌척수액(CSF) 장벽을 효과적으로 통과하여 i.v. 동물 모델에 주입 .

IDH 변이 종양에서 CpG 섬의 비정상적인 DNA 메틸화에 의한 종양 억제 유전자의 불활성화는 악성 종양의 발달에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨집니다. DNA 메틸화는 일반적으로 S-아데노실-L-메티오닌에서 메틸 그룹의 전달에 의해 시토신-포스페이트-구아닌(CpG) 디뉴클레오티드 내 시토신 고리의 5번 위치에서 발생합니다. 아자시티딘은 Rb, p53, CDKN2A 및 알킬화 저항에 관여하는 불일치 복구 유전자를 포함하여 과메틸화된 종양에서 비정상적으로 침묵하는 많은 종양 억제 유전자를 재활성화합니다. 그것은 또한 세포가 알킬화 약물에 더 민감하게 만드는 MGMT를 재활성화할 수 있습니다. 이것은 해로운 영향을 미칠 수 있습니다. 이것은 이전에 알킬화 약물로 치료받은 환자에게 이차 내성이 발생한 환자에게 이 치료를 예약하는 또 하나의 이유입니다. 저항 메커니즘 중 하나는 알킬화 치료 후 발생하는 불일치 복구 유전자의 불활성화이며 메틸화된 MGMT 프로모터에서 이차 저항의 메커니즘입니다. 신경교종. 이러한 유전자를 다시 발현하면 종양이 화학 ​​요법에 더 민감해질 수 있습니다.

용량, 투여 경로, 투여 일정 및 치료 기간에 대한 설명 및 타당성:

Vidaza®는 국제 예후 점수 시스템(IPSS)에 따른 중간 2 및 고위험 골수이형성 증후군(MDS)을 가진 조혈 줄기 세포 이식(HSCT)에 적합하지 않은 성인 환자의 치료를 위해 유럽 집행위원회의 승인을 받았습니다. ,, 골수 증식 장애가 없는 10-29% 골수 모세포를 갖는 만성 골수단핵구 백혈병(CMML), 세계 보건 기구(WHO) 분류에 따른 20-30% 모세포 및 다계통 이형성증을 갖는 급성 골수성 백혈병(AML), >을 갖는 AML WHO 분류에 따른 30% 골수 모세포.

이 승인된 적응증에서, 기준선 혈액학 실험실 값과 관계없이 모든 환자에 대한 첫 번째 치료 주기의 권장 시작 용량은 체표면적의 75mg/m2를 7일 동안 매일 피하 주사한 후 21일의 휴식 기간입니다. 진행, 불내성 또는 연구가 종료될 때까지 매 4주마다 일(28일 치료 주기). 환자는 최소 6주기 동안 치료를 받는 것이 좋습니다. 신경 종양학에 대한 연구가 없는 상황에서 혈액 악성 종양에서와 동일한 용량 및 일정을 사용하기로 결정했습니다.

연구 참가자에 대해 알려지고 예측 가능한 이점과 위험 요약:

이 집단에서는 현재 효능이 있는 것으로 나타난 이용 가능한 치료법이 없습니다. 이 집단에서 아자시티딘의 효능에 대한 데이터가 없음에도 불구하고 강력한 생물학적 및 전임상 배경이 있습니다. 또한 내약성은 약물이 혈액학에서 널리 사용되기 때문에 잘 알려져 있습니다. 독성은 대부분 혈액학적 및 신장성이며 쉽게 관리할 수 있습니다. 그러나 두 가지 주의 사항이 있습니다.

• 응답이 지연되기 때문에 3주기 전에는 효과가 없을 것으로 예상됩니다. 또한 신경학적 악화를 예상하고 예측해야 하며 필요한 경우 스테로이드를 도입하거나 증가시켜 치료해야 합니다.
• 탈메틸화는 유전자 발현을 수정하고 종양 억제 유전자를 재활성화합니다. 그러나 유해한 영향(즉 유해한 유전자의 재활성화)을 배제할 수는 없습니다. 이것은 아자시티딘으로 치료된 MDS 및 AML에서 보고되지 않았지만 이론적 위험입니다.

목표 및 끝점:

이 연구의 주요 목적은 기존 치료 후 재발성 IDH1/2 돌연변이 신경아교종 환자에서 아자시티딘의 RANO 기준에 기초한 효능을 평가하는 것입니다. 1차 평가 기준은 RANO 기준에 의해 추정된 6개월(PFS-6)(24주)의 무진행 생존(Progression-Free Survival)입니다.

2차 목표는 1/임상 효능 평가: RANO 기준 및 전체 생존율에 의해 평가된 6주기 치료 후 객관적 반응률, 2/개정된 부작용의 설명 및 등급으로 아자시티딘의 안전성 및 내약성을 평가하는 것입니다. 부작용에 대한 NCI 일반 용어 기준(CTCAE V4.0).

연구 설계:

AGIR 시험은 재발성 IDH1/2 돌연변이 신경아교종에서 아자시티딘에 의한 치료의 효능을 평가하는 2상, 비비교, 공개 라벨, 비 무작위 단일 중심 시험이 될 것입니다.

통계적 측면:

6개월 무진행 생존에 대한 아자시티딘의 효능을 평가하기 위해 플레밍 2단계 설계가 사용됩니다. 최소 효능(p0) 및 예상 효능(p1)은 각각 15% 및 30%로 고정됩니다. 제1종 오류율은 5%, 검정력은 80%로 첫 번째 단계에서 19명의 환자가 필요하고 중간 분석에서 결론에 도달하지 못한 경우 두 번째 단계에서 36명의 추가 환자가 필요합니다. 이 구성에서는 최소 1주기의 치료를 받을 55명의 환자를 확보하기 위해 63명의 환자를 등록할 계획입니다.