Tratamento com azacitidina de gliomas recorrentes com mutação IDH1/2 (AGIR)

Justificativa científica:

Os gliomas são os tumores cerebrais mais frequentes. O prognóstico é ruim. Depende do grau histológico (I a IV), do perfil molecular e principalmente da presença da mutação IDH (Isocitrato desidrogenase) que está associada a um melhor prognóstico. Mutações de IDH1R132, menos frequentemente IDH2R172 afetam 40% dos gliomas, principalmente grau II e grau III. A mutação IDH resulta no acúmulo de hidroxiglutarato D-2 (D2HG) produzido pela enzima mutante IDH1. O D2HG atua como um inibidor competitivo do cofator alfacetoglutarato em uma ampla gama de reações celulares, incluindo enzimas da família TET e histonas desmetilases, resultando em hipermetilação do DNA (CpG Island Methylator Phenotype, CIMP) e hipermetilação das histonas. A mutação IDH é provavelmente a alteração genética mais precoce na tumorigênese de gliomas, e também é a mais estável, como mostrado em uma análise de exoma total de gliomas de baixo grau iniciais e recorrentes. É, portanto, um alvo atraente. Em uma tentativa de reverter o status do CIMP, experimentos in vitro e in vivo mostraram um efeito antitumoral dramático de drogas hipometilantes (5-azacitidina e 5-desoxiazacitidina) em gliomas humanos com mutação IDH1. Essas drogas hipometilantes são usadas rotineiramente na síndrome mielodisplásica e são bem toleradas. Apesar do glioma com mutação IDH1/2 ter um melhor resultado em comparação com o IDH do tipo selvagem, o prognóstico permanece sombrio sem perspectiva terapêutica após tratamento com radioterapia, temozolomida e/ou nitrosouréia. Outra razão para administrar a droga hipometilante após falha da quimioterapia alquilante é baseada na suposição de que a desmetilação do promotor O6-metilguanina-DNA-metiltransferase (MGMT) pode comprometer a eficácia do tratamento alquilante futuro. Com base em dados pré-clínicos obtidos em modelos animais e dados clínicos de pacientes com SMD, trataremos com droga desmetilante (Azacitidina, Vidaza®) pacientes com gliomas IDH mutantes recorrentes (conforme autenticado por imunoquímica IDHR132H ou sequenciamento direto). Dados pré-clínicos sobre gliomas experimentais e dados clínicos sobre MDS mostraram que a eficácia é retardada em três ou mais ciclos. Isso tem consequências importantes na seleção da população e no seguimento do tratamento. Excluiremos pacientes com importante efeito de massa e hipertensão intracraniana e, mais geralmente, pacientes cuja expectativa de vida é inferior a 9 meses. Apesar de tal tratamento nunca ter sido avaliado em pacientes com glioma com mutação IDH, os antecedentes biológicos e pré-clínicos são extremamente fortes e a droga é bem tolerada e amplamente utilizada no campo da hematologia.

Acredita-se que a azacitidina exerça seus efeitos antineoplásicos por múltiplos mecanismos, incluindo citotoxicidade em células hematopoiéticas anormais na medula óssea e hipometilação do DNA. Os efeitos citotóxicos da azacitidina podem resultar de múltiplos mecanismos, incluindo inibição do DNA, RNA e síntese de proteínas, incorporação no RNA e no DNA e ativação das vias de dano ao DNA. As células não proliferativas são relativamente insensíveis à azacitidina. A incorporação de azacitidina no DNA resulta na inativação das metiltransferases do DNA, levando à hipometilação do DNA.

A hipometilação do DNA de genes aberrantemente metilados envolvidos na regulação do ciclo celular normal, na diferenciação e nas vias de morte pode resultar na reexpressão gênica e na restauração das funções de supressão do câncer nas células cancerígenas. A importância relativa da hipometilação do DNA versus citotoxicidade ou outras atividades da azacitidina para os resultados clínicos não foi estabelecida.

A azacitidina é uma molécula pequena. Os dados farmacocinéticos sugerem uma boa penetração no Sistema Nervoso Central (SNC). O 5-aza-dCyd, metabólito ativo da azacitidina, pode atravessar a barreira sangue-líquido cefalorraquidiano (LCR) de forma eficaz, produzindo concentrações citotóxicas no LCR quando administrado por via i.v. infusão em modelos animais.

Em tumores com mutação IDH, acredita-se que a inativação de genes supressores de tumor por metilação aberrante do DNA de ilhas CpG desempenha um papel importante no desenvolvimento de malignidade. A metilação do DNA geralmente ocorre na posição 5 do anel de citosina dentro do dinucleotídeo citosina-fosfato-guanina (CpG) por uma transferência do grupo metil da S-adenosil-L-metionina. A azacitidina reativa muitos genes supressores de tumor que são aberrantemente silenciados em tumores hipermetilados, incluindo Rb, p53, CDKN2A e genes de reparo incompatíveis que estão envolvidos na resistência à alquilação. Também pode reativar o MGMT, o que torna a célula mais sensível a drogas alquilantes: isso pode ser um efeito deletério. Esta é mais uma razão para reservar este tratamento para pacientes previamente tratados com drogas alquilantes que desenvolveram resistência secundária: um dos mecanismos de resistência é a inativação de genes de reparo de mismatch que ocorre após o tratamento alquilante e é um mecanismo de resistência secundária no promotor MGMT metilado gliomas. A reexpressão desses genes pode tornar o tumor mais sensível à quimioterapia.

Descrição e justificativa da posologia, via de administração, esquema de administração e duração do tratamento:

Vidaza® é aprovado pela Comissão Europeia para o tratamento de pacientes adultos que não são elegíveis para transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) com: síndromes mielodisplásicas (SMD) de risco intermediário-2 e alto de acordo com o Sistema Internacional de Pontuação Prognóstica (IPSS) ,, leucemia mielomonocítica crônica (LMMC) com 10-29% de blastos na medula sem distúrbio mieloproliferativo, leucemia mielóide aguda (LMA) com 20-30% de blastos e displasia multilinhagem, de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS), LMA com > 30% de blastos de medula de acordo com a classificação da OMS.

Nestas indicações aprovadas, a dose inicial recomendada para o primeiro ciclo de tratamento, para todos os pacientes, independentemente dos valores laboratoriais hematológicos basais, é de 75 mg/m2 de área de superfície corporal, injetada por via subcutânea, diariamente por 7 dias, seguida de um período de repouso de 21 dias (ciclo de tratamento de 28 dias) a cada 4 semanas até progressão, intolerância ou final do estudo. Recomenda-se que os pacientes sejam tratados por um mínimo de 6 ciclos. Na ausência de estudo em neuro-oncologia, decidiu-se usar a mesma dosagem e esquema de malignidades hematológicas.

Resumo dos benefícios e riscos conhecidos e previsíveis para os participantes do estudo:

Nesta população, atualmente não há tratamento disponível, comprovadamente eficaz. Apesar de não haver dados sobre a eficácia da azacitidina nesta população, existe um forte histórico biológico e pré-clínico. Além disso, a tolerância é bem conhecida, uma vez que a droga é amplamente utilizada em hematologia. A toxicidade é principalmente hematológica e renal e facilmente controlável. No entanto, há duas ressalvas:

• Como a resposta é atrasada, não esperamos nenhum efeito antes de 3 ciclos. Além disso, o agravamento neurológico deve ser esperado e antecipado e tratado, se necessário, pela introdução ou aumento de esteroides.
• A desmetilação modifica a expressão gênica e reativa genes supressores de tumor; no entanto, não podemos excluir um efeito deletério (ou seja, reativação de genes deletérios). Este é um risco teórico, embora não tenha sido relatado no MDS e AML tratados com azacitidina.

Objetivos e pontos finais:

O objetivo primário deste estudo será avaliar a eficácia com base nos critérios RANO, de azacitidina em pacientes com glioma IDH1/2 mutante recorrente após tratamentos convencionais. O critério primário de avaliação será a Sobrevida Livre de Progressão em 6 meses (PFS-6) (24 semanas) estimada pelos critérios RANO.

Os objetivos secundários serão 1/ avaliar a eficácia clínica: taxa de resposta objetiva após 6 ciclos de tratamento avaliada pelos critérios RANO e sobrevida global, 2/ avaliar a segurança e tolerabilidade da azacitidina por descrição e graduação de eventos adversos de acordo com a revisão Critérios de terminologia comum NCI para eventos adversos (CTCAE V4.0).

Concepção do estudo:

O Ensaio AGIR será um ensaio monocêntrico de fase II, não comparativo, aberto, não randomizado, avaliando a eficácia de um tratamento com azacitidina em gliomas mutantes IDH1/2 recorrentes.

Aspectos estatísticos:

Um projeto Fleming de dois estágios é usado para avaliar a eficácia da Azacitidina na sobrevida livre de progressão de 6 meses. A eficácia mínima (p0) e a eficácia esperada (p1) são fixadas respectivamente em 15% e 30%. Com uma taxa de erro tipo I de 5% e um poder de 80%, 19 pacientes são necessários para a primeira etapa e 36 pacientes adicionais para a segunda etapa se nenhuma conclusão for alcançada na análise intermediária. Nesta configuração, planejamos inscrever 63 pacientes para ter 55 pacientes que receberão pelo menos 1 ciclo de tratamento.