Behandling med azacitidin av tilbakevendende gliomer med IDH1/2-mutasjon (AGIR)

Vitenskapelig begrunnelse:

Gliomer er de hyppigste hjernesvulstene. Prognosen er dårlig. Det avhenger av den histologiske karakteren (I til IV), og av den molekylære profilen, og spesielt av tilstedeværelsen av IDH (Isocitrate dehydrogenase) mutasjon som er assosiert med en bedre prognose. Mutasjoner av IDH1R132, sjeldnere IDH2R172 påvirker 40 % av gliomene, for det meste grad II og grad III. IDH-mutasjon resulterer i akkumulering av D-2-hydroksiglutarat (D2HG) produsert av IDH1-mutantenzymet. D2HG fungerer som en konkurrerende hemmer av alfaketoglutarat-kofaktoren i et bredt spekter av cellulære reaksjoner, inkludert TET-familieenzymer og histondemetylaser, noe som resulterer i DNA-hypermetylering (CpG Island Methylator Phenotype, CIMP) og histonhypermetylering. IDH-mutasjon er sannsynligvis den tidligste genetiske endringen i tumorigenesen av gliomer, og er også den mest stabile, som vist i en hel eksomanalyse av initiale og tilbakevendende lavgradige gliomer. Det er derfor et attraktivt mål. I et forsøk på å reversere CIMP-statusen, viste in vitro og in vivo eksperimenter en dramatisk antitumoreffekt av hypometylerende legemidler (5-azacytidin og 5-deoksyazacytidin) på IDH1 muterte humane gliomer. Disse hypometylerende legemidlene brukes rutinemessig ved myelodysplasisk syndrom og tolereres godt. Til tross for at gliom med IDH1/2-mutasjon har et bedre resultat sammenlignet med IDH villtype-motstykket, forblir prognosen dyster uten terapeutisk perspektiv etter strålebehandling, temozolomid og/eller nitrosoureabehandling. En annen grunn til å administrere det hypometylerende medikamentet etter svikt i alkylerende kjemoterapi er basert på antakelsen om at demetylering av O6-metylguanin-DNA-metyltransferase (MGMT) promoter kan kompromittere effekten av fremtidig alkylerende behandling. Basert på prekliniske data innhentet i dyremodeller og kliniske data fra pasienter med MDS, vil vi behandle pasienter med demetylerende legemiddel (Azacitidine, Vidaza®) med tilbakevendende IDH-muterte gliomer (som autentifisert av IDHR132H immunkjemi eller direkte sekvensering). Prekliniske data om eksperimentelle gliomer og kliniske data om MDS har vist at effekten er forsinket med tre eller flere sykluser. Dette har viktige konsekvenser i utvelgelsen av befolkningen, og oppfølgingen av behandlingen. Vi vil ekskludere pasienter med viktig masseeffekt og intrakraniell hypertensjon, og mer generelt pasienter hvis forventet levealder er lavere enn 9 måneder. Til tross for at slik behandling aldri har blitt evaluert hos IDH-muterte gliompasienter, er den biologiske og prekliniske bakgrunnen ekstremt sterk, og stoffet er godt tolerert og mye brukt innen hematologi.

Azacitidin antas å utøve sine antineoplastiske effekter ved flere mekanismer, inkludert cytotoksisitet på unormale hematopoietiske celler i benmargen og hypometylering av DNA. De cytotoksiske effektene av azacitidin kan skyldes flere mekanismer, inkludert hemming av DNA, RNA og proteinsyntese, inkorporering i RNA og DNA, og aktivering av DNA-skadeveier. Ikke-prolifererende celler er relativt ufølsomme for azacitidin. Inkorporering av azacytidin i DNA resulterer i inaktivering av DNA-metyltransferaser, noe som fører til hypometylering av DNA.

DNA-hypometylering av avvikende metylerte gener involvert i normal cellesyklusregulering, differensiering og dødsveier kan resultere i genuttrykk og gjenoppretting av kreftundertrykkende funksjoner til kreftceller. Den relative betydningen av DNA-hypometylering versus cytotoksisitet eller andre aktiviteter av azacitidin for kliniske utfall er ikke fastslått.

Azacitidin er et lite molekyl. Farmakokinetiske data tyder på en god penetrasjon i sentralnervesystemet (CNS). 5-aza-dCyd, aktiv metabolitt av azacitidin, kan krysse blod-Cerebro Spinal Fluid (CSF)-barrieren effektivt, og produsere cytotoksiske konsentrasjoner i CSF når det gis ved i.v. infusjon i dyremodeller.

I IDH-muterte svulster antas det at inaktivering av tumorsuppressorgener ved avvikende DNA-metylering av CpG-øyer spiller en viktig rolle i utviklingen av malignitet. DNA-metylering skjer vanligvis i 5-posisjonen til cytosinringen i cytosin-fosfat-guanin (CpG) dinukleotid ved overføring av metylgruppen fra S-adenosyl-L-metionin. Azacitidin reaktiverer mange tumorsuppressorgener som avvikende dempes i hypermetylerte svulster, inkludert Rb, p53, CDKN2A og mismatch reparasjonsgener som er involvert i alkyleringsresistens. Det kan også reaktivere MGMT, noe som gjør cellen mer følsom for alkylerende legemidler: dette kan være en skadelig effekt. Dette er enda en grunn til å reservere denne behandlingen til pasienter tidligere behandlet med alkylerende legemidler som utviklet sekundær resistens: en av mekanismene for resistens er inaktivering av mismatch reparasjonsgener som oppstår etter alkylerende behandling og er en mekanisme for sekundær resistens i MGMT-promoter metylert gliomer. Re-uttrykking av disse genene kan gjøre svulsten mer følsom for kjemoterapi.

Beskrivelse og begrunnelse av dosering, administrasjonsvei, administreringsplan og behandlingsvarighet:

Vidaza® er godkjent av EU-kommisjonen for behandling av voksne pasienter som ikke er kvalifisert for hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) med: mellomliggende 2 og høyrisiko myelodysplastiske syndromer (MDS) i henhold til International Prognostic Scoring System (IPSS) ,, kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) med 10-29 % margeksploser uten myeloproliferativ lidelse, akutt myeloid leukemi (AML) med 20-30 % blaster og multi-lineage dysplasi, i henhold til Verdens helseorganisasjon (WHO) klassifisering, AML med > 30 % margsprengninger i henhold til WHO-klassifiseringen.

I disse godkjente indikasjonene er den anbefalte startdosen for den første behandlingssyklusen, for alle pasienter uavhengig av hematologiske laboratorieverdier, 75 mg/m2 kroppsoverflate, injisert subkutant, daglig i 7 dager, etterfulgt av en hvileperiode på 21. dager (28-dagers behandlingssyklus) hver 4. uke frem til progresjon, intoleranse eller slutten av studien. Det anbefales at pasienter behandles i minimum 6 sykluser. I fravær av studier i nevro-onkologi, ble det besluttet å bruke samme dosering og tidsplan som ved hematologiske maligniteter.

Sammendrag av kjente og forutsigbare fordeler og risikoer for studiedeltakerne:

I denne populasjonen er det for øyeblikket ingen tilgjengelig behandling som har vist seg å ha noen effekt. Til tross for at det ikke finnes data om effekt av azacitidin i denne populasjonen, er det en sterk biologisk og preklinisk bakgrunn. Videre er toleransen velkjent siden stoffet er mye brukt i hematologi. Toksisiteten er for det meste hematologisk og renal og lett håndterbar. Det er imidlertid to forbehold:

• Siden responsen er forsinket, forventer vi ingen effekt før 3 sykluser. Dessuten må nevrologisk forverring forventes og forutses og behandles om nødvendig ved å introdusere eller øke steroider.
• Demetylering modifiserer genuttrykk og reaktiverer tumorsuppressorgener; Vi kan imidlertid ikke utelukke en skadelig effekt (dvs. reaktivering av skadelige gener). Dette er en teoretisk risiko, selv om det ikke er rapportert i MDS og AML behandlet med azacitidin.

Mål og endepunkter:

Hovedmålet med denne studien vil være å evaluere effekten basert på RANO-kriterier, av azacitidin hos pasienter med tilbakevendende IDH1/2 mutert gliom etter konvensjonelle behandlinger. Det primære vurderingskriteriet vil være Progresjonsfri overlevelse ved 6 måneder (PFS-6) (24 uker) estimert av RANO-kriteriene.

De sekundære målene vil være 1/ å evaluere den kliniske effekten: objektiv responsrate etter 6 behandlingssykluser evaluert etter RANO-kriterier og total overlevelse, 2/ å evaluere sikkerheten og toleransen til azacitidin ved beskrivelse og gradering av bivirkninger i henhold til de reviderte NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE V4.0).

Design av studien:

AGIR-studien vil være en fase II, ikke-komparativ, åpen, ikke-randomisert monosentrisk studie som evaluerer effektiviteten av en behandling med azacitidin i tilbakevendende IDH1/2-mutante gliomer.

Statistiske aspekter:

Et Fleming-to-trinns design brukes til å vurdere effekten av Azacitidine på 6-måneders progresjonsfri overlevelse. Minimal effekt (p0) og forventet effekt (p1) er fastsatt til henholdsvis 15 % og 30 %. Med en type I feilrate på 5 %, og en effekt på 80 %, kreves det 19 pasienter for det første trinnet, og 36 ekstra pasienter for det andre trinnet hvis ingen konklusjon er oppnådd ved mellomanalyse. I denne konfigurasjonen planlegger vi å registrere 63 pasienter for å ha 55 pasienter som vil motta minst 1 behandlingssyklus.