Behandling med azacitidin af tilbagevendende gliomer med IDH1/2-mutation (AGIR)

Videnskabelig begrundelse:

Gliomer er de hyppigste hjernetumorer. Prognosen er dårlig. Det afhænger af den histologiske grad (I til IV) og af den molekylære profil, og især af tilstedeværelsen af ​​IDH (Isocitrat dehydrogenase) mutation, som er forbundet med en bedre prognose. Mutationer af IDH1R132, sjældnere IDH2R172 påvirker 40% af gliomerne, for det meste grad II og grad III. IDH-mutation resulterer i akkumulering af D-2-hydroxyglutarat (D2HG) produceret af IDH1-mutantenzymet. D2HG virker som en kompetitiv hæmmer af alfaketoglutarat-cofaktoren i en lang række cellulære reaktioner, herunder TET-familieenzymer og histondemethylaser, hvilket resulterer i DNA-hypermethylering (CpG Island Methylator Phenotype, CIMP) og histonhypermethylering. IDH-mutation er sandsynligvis den tidligste genetiske ændring i tumorigenesen af ​​gliomer og er også den mest stabile, som vist i en hel exome-analyse af initiale og tilbagevendende lavgradige gliomer. Det er derfor et attraktivt mål. I et forsøg på at vende CIMP-statussen viste in vitro- og in vivo-eksperimenter en dramatisk antitumoreffekt af hypomethylerende lægemidler (5-azacytidin og 5-deoxyazacytidin) på IDH1-muterede humane gliomer. Disse hypomethylerende lægemidler anvendes rutinemæssigt ved myelodysplasisk syndrom og tolereres godt. På trods af at gliom med IDH1/2-mutation har et bedre resultat sammenlignet med IDH-vildtype-modstykket, forbliver prognosen dyster uden terapeutisk perspektiv efter strålebehandling, temozolomid og/eller nitrosourea-behandling. En anden grund til at administrere det hypomethylerende lægemiddel efter svigt af alkylerende kemoterapi er baseret på antagelsen om, at demethylering af O6-methylguanin-DNA-methyltransferase (MGMT) promotor kan kompromittere effektiviteten af ​​fremtidig alkylerende behandling. Baseret på prækliniske data opnået i dyremodeller og kliniske data fra patienter med MDS, vil vi behandle patienter med demethylerende lægemiddel (Azacitidine, Vidaza®) med tilbagevendende IDH-muterede gliomer (som autentificeret af IDHR132H Immunokemi eller direkte sekventering). Prækliniske data om eksperimentelle gliomer og kliniske data om MDS har vist, at effekten er forsinket med tre eller flere cyklusser. Dette har vigtige konsekvenser i udvælgelsen af ​​befolkningen, og opfølgningen af ​​behandlingen. Vi vil udelukke patienter med vigtig masseeffekt og intrakraniel hypertension, og mere generelt patienter, hvis forventede levetid er lavere end 9 måneder. På trods af, at en sådan behandling aldrig er blevet evalueret hos IDH-muterede gliompatienter, er den biologiske og prækliniske baggrund ekstremt stærk, og lægemidlet er veltolereret og udbredt inden for hæmatologi.

Azacitidin menes at udøve sin antineoplastiske virkning ved flere mekanismer, herunder cytotoksicitet på unormale hæmatopoietiske celler i knoglemarven og hypomethylering af DNA. De cytotoksiske virkninger af azacitidin kan skyldes flere mekanismer, herunder hæmning af DNA, RNA og proteinsyntese, inkorporering i RNA og DNA og aktivering af DNA-skadeveje. Ikke-prolifererende celler er relativt ufølsomme over for azacitidin. Inkorporering af azacytidin i DNA resulterer i inaktivering af DNA-methyltransferaser, hvilket fører til hypomethylering af DNA.

DNA-hypomethylering af afvigende methylerede gener, der er involveret i normal cellecyklusregulering, -differentiering og dødsveje, kan resultere i gen-genudtryk og genoprettelse af kræftundertrykkende funktioner til kræftceller. Den relative betydning af DNA-hypomethylering i forhold til cytotoksicitet eller andre aktiviteter af azacitidin for kliniske resultater er ikke blevet fastlagt.

Azacitidin er et lille molekyle. Farmakokinetiske data tyder på en god penetration i centralnervesystemet (CNS). 5-aza-dCyd, aktiv metabolit af azacitidin, kan effektivt krydse blod-Cerebro Spinal Fluid (CSF) barrieren og producere cytotoksiske koncentrationer i CSF, når det gives ved i.v. infusion i dyremodeller.

I IDH-muterede tumorer antages det, at inaktivering af tumorsuppressorgener ved afvigende DNA-methylering af CpG-øer spiller en vigtig rolle i udviklingen af ​​malignitet. DNA-methylering forekommer sædvanligvis ved 5-positionen af ​​cytosinringen i cytosin-phosphat-guanin (CpG) dinukleotid ved en overførsel af methylgruppen fra S-adenosyl-L-methionin. Azacitidin reaktiverer mange tumorsuppressorgener, der afvigende dæmpes i hypermethylerede tumorer, herunder Rb, p53, CDKN2A og mismatch reparationsgener, som er involveret i alkyleringsresistens. Det kan også reaktivere MGMT, hvilket gør cellen mere følsom over for alkylerende lægemidler: dette kan være en skadelig effekt. Dette er endnu en grund til at reservere denne behandling til patienter, der tidligere er behandlet med alkylerende lægemidler, som udviklede sekundær resistens: en af ​​resistensmekanismerne er inaktiveringen af ​​mismatch-reparationsgener, som opstår efter alkylerende behandling og er en mekanisme for sekundær resistens i MGMT-promotor-methyleret gliomer. Genudtrykkelse af disse gener kan gøre tumoren mere følsom over for kemoterapi.

Beskrivelse og begrundelse for dosering, administrationsvej, administrationsplan og behandlingsvarighed:

Vidaza® er godkendt af Europa-Kommissionen til behandling af voksne patienter, som ikke er berettiget til hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) med: mellemliggende 2 og højrisiko myelodysplastiske syndromer (MDS) i henhold til International Prognostic Scoring System (IPSS) ,, kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML) med 10-29 % marvblaster uden myeloproliferativ lidelse, akut myeloid leukæmi (AML) med 20-30 % blaster og multi-lineage dysplasi, ifølge Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikation, AML med > 30 % marvsprængninger i henhold til WHO-klassificeringen.

I disse godkendte indikationer er den anbefalede startdosis for den første behandlingscyklus, for alle patienter, uanset baseline hæmatologiske laboratorieværdier, 75 mg/m2 legemsoverfladeareal, injiceret subkutant, dagligt i 7 dage, efterfulgt af en hvileperiode på 21 dage (28-dages behandlingscyklus) hver 4. uge indtil progression, intolerance eller afslutning af undersøgelsen. Det anbefales, at patienter behandles i minimum 6 cyklusser. I mangel af undersøgelser i neuro-onkologi blev det besluttet at bruge samme dosering og tidsplan som ved hæmatologiske maligniteter.

Sammenfatning af de kendte og forudsigelige fordele og risici for studiedeltagerne:

I denne population er der i øjeblikket ingen tilgængelig behandling, som har vist sig at have nogen effekt. På trods af at der ikke er data om virkningen af ​​azacitidin i denne population, er der en stærk biologisk og præklinisk baggrund. Ydermere er tolerancen velkendt, da lægemidlet er meget udbredt i hæmatologi. Toksiciteten er for det meste hæmatologisk og renal og let håndterbar. Der er dog to forbehold:

• Da svaret er forsinket, forventer vi ingen effekt før 3 cyklusser. Desuden skal neurologisk forværring forventes og forudses og behandles om nødvendigt ved at introducere eller øge steroider.
• Demethylering modificerer genekspression og reaktiverer tumorsuppressorgener; vi kan dog ikke udelukke en skadelig effekt (dvs. reaktivering af skadelige gener). Dette er en teoretisk risiko, selvom det ikke er blevet rapporteret i MDS og AML behandlet med azacitidin.

Mål og endepunkter:

Det primære formål med denne undersøgelse vil være at evaluere effektiviteten baseret på RANO-kriterier af azacitidin hos patienter med tilbagevendende IDH1/2 muteret gliom efter konventionel behandling. Det primære vurderingskriterium vil være Progressionsfri overlevelse ved 6 måneder (PFS-6) (24 uger) estimeret ved RANO-kriterierne.

De sekundære mål vil være 1/ at evaluere den kliniske effekt: objektiv responsrate efter 6 behandlingscyklusser evalueret efter RANO-kriterier og samlet overlevelse, 2/ at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​azacitidin ved beskrivelse og graduering af bivirkninger i henhold til den reviderede NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE V4.0).

Design af undersøgelsen:

AGIR-studiet vil være et fase II, ikke-sammenlignende, åbent, ikke-randomiseret monocentrisk forsøg, der evaluerer effektiviteten af ​​en behandling med azacitidin i tilbagevendende IDH1/2 mutante gliomer.

Statistiske aspekter:

Et Fleming to-trins design bruges til at vurdere effektiviteten af ​​Azacitidin på den 6-måneders progressionsfri overlevelse. Minimal effekt (p0) og forventet effekt (p1) er fastsat til henholdsvis 15 % og 30 %. Med en type I fejlrate på 5 % og en effekt på 80 % kræves der 19 patienter til det første trin og 36 yderligere patienter til det andet trin, hvis der ikke er nået en konklusion ved den mellemliggende analyse. I denne konfiguration planlægger vi at indskrive 63 patienter for at have 55 patienter, som vil modtage mindst 1 behandlingscyklus.