Az IDH1/2 mutációval járó visszatérő gliomák azacitidinnel történő kezelése (AGIR)

Tudományos indoklás:

A gliomák a leggyakoribb agydaganatok. A prognózis rossz. Ez a szövettani fokozattól (I-IV) és a molekuláris profiltól függ, és különösen az IDH (iszocitrát-dehidrogenáz) mutáció jelenlététől, amely jobb prognózissal jár. Az IDH1R132, ritkábban az IDH2R172 mutációi a gliomák 40%-át érintik, többnyire II. és III. fokozatú. Az IDH mutáció az IDH1 mutáns enzim által termelt D-2 hidroxiglutarát (D2HG) felhalmozódását eredményezi. A D2HG az alfaketoglutarát kofaktor kompetitív inhibitoraként működik számos sejtreakcióban, beleértve a TET család enzimeit és a hiszton demetilázokat, ami DNS hipermetilációt (CpG Island Methylator Phenotype, CIMP) és hiszton hipermetilációt eredményez. Az IDH-mutáció valószínűleg a legkorábbi genetikai változás a gliómák tumorigenezisében, és egyben a legstabilabb is, amint azt a kezdeti és visszatérő alacsony fokú gliomák teljes exome analízise mutatja. Ezért vonzó célpont. A CIMP állapot megfordítására tett kísérlet során in vitro és in vivo kísérletek kimutatták a hipometilező gyógyszerek (5-azacitidin és 5-dezoxiazacitidin) drámai daganatellenes hatását az IDH1 mutáns humán gliómákon. Ezeket a hipometilező gyógyszereket rutinszerűen használják mielodiszpláziás szindrómában, és jól tolerálhatók. Annak ellenére, hogy az IDH1/2 mutációval rendelkező gliómák jobb kimenetelűek az IDH vad típusú megfelelőjéhez képest, a prognózis továbbra is komor marad, és nincs terápiás perspektíva a sugárterápia, a temozolomid és/vagy a nitrozourea kezelés után. A hipometilező gyógyszer beadásának másik oka az alkilező kemoterápia sikertelensége után azon a feltételezésen alapul, hogy az O6-metilguanin-DNS-metiltranszferáz (MGMT) promoter demetilációja veszélyeztetheti a jövőbeni alkilező kezelés hatékonyságát. Állatmodelleken nyert preklinikai adatok és MDS-ben szenvedő betegek klinikai adatai alapján demetiláló gyógyszerrel (Azacitidine, Vidaza®) kezeljük a visszatérő IDH-mutált gliomában szenvedő betegeket (IDHR132H immunkémiai vagy direkt szekvenálás alapján). A kísérleti gliómákkal kapcsolatos preklinikai adatok és az MDS klinikai adatai azt mutatják, hogy a hatékonyság három vagy több ciklussal késik. Ennek fontos következményei vannak a populáció kiválasztásában és a kezelés nyomon követésében. Kizárjuk azokat a betegeket, akiknél jelentős tömeghatás és intracranialis hypertonia van, és általánosabban olyan betegeket, akiknek várható élettartama 9 hónapnál rövidebb. Annak ellenére, hogy ilyen kezelést soha nem értékeltek IDH-mutáns gliomában szenvedő betegeknél, a biológiai és preklinikai hátterek rendkívül erősek, a gyógyszer jól tolerálható és széles körben használatos a hematológiában.

Úgy gondolják, hogy az azacitidin többféle mechanizmus révén fejti ki daganatellenes hatását, ideértve a csontvelő rendellenes hematopoietikus sejtjeinek citotoxicitását és a DNS hipometilációját. Az azacitidin citotoxikus hatása többféle mechanizmusból eredhet, beleértve a DNS-, RNS- és fehérjeszintézis gátlását, az RNS-be és DNS-be való beépülést, valamint a DNS-károsodási útvonalak aktiválását. A nem proliferáló sejtek viszonylag érzéketlenek az azacitidinre. Az azacitidin beépülése a DNS-be a DNS-metiltranszferázok inaktiválását eredményezi, ami a DNS hipometilációjához vezet.

Az aberránsan metilált gének DNS-hipometilációja, amelyek részt vesznek a normál sejtciklus szabályozásában, a differenciálódásban és a halálozási útvonalakban, gén-újraexpressziót és a rákos sejtek rákszuppresszív funkcióinak helyreállítását eredményezhetik. A DNS-hipometilációnak a citotoxicitáshoz vagy az azacitidin egyéb aktivitásaihoz viszonyított relatív jelentősége a klinikai eredmények szempontjából nem bizonyított.

Az azacitidin kis molekulájú. A farmakokinetikai adatok jó penetrációt mutatnak a központi idegrendszerben (CNS). Az 5-aza-dCyd, az azacitidin aktív metabolitja hatékonyan képes átjutni a vér-Cerebro Spinal Fluid (CSF) gáton, és intravénás beadás esetén citotoxikus koncentrációt termel a CSF-ben. infúzió állatmodellekben.

Az IDH-mutáns tumorokban úgy vélik, hogy a tumorszuppresszor gének inaktiválása a CpG-szigetek rendellenes DNS-metilációjával fontos szerepet játszik a rosszindulatú daganatok kialakulásában. A DNS-metiláció általában a citozin-foszfát-guanin (CpG) dinukleotidon belüli citozingyűrű 5-ös pozíciójában történik, a metilcsoport S-adenozil-L-metioninról történő átvitelével. Az azacitidin reaktivál sok olyan tumorszuppresszor gént, amelyek abnormálisan elnémulnak hipermetilált daganatokban, beleértve az Rb-t, p53-at, CDKN2A-t és az alkilezési rezisztenciában szerepet játszó hibás illeszkedést javító géneket. Újraaktiválhatja az MGMT-t is, ami érzékenyebbé teszi a sejtet az alkilező gyógyszerekre: ez káros hatással lehet. Ez még egy ok arra, hogy ezt a kezelést olyan betegeknek tartsuk fenn, akik korábban alkilező gyógyszerekkel kezeltek, és akiknél másodlagos rezisztencia alakult ki: a rezisztencia egyik mechanizmusa a mismatch javító gének inaktiválása, amely az alkilező kezelés után következik be, és a másodlagos rezisztencia mechanizmusa a metilált MGMT promoterben. gliomák. E gének újraexpressziója érzékenyebbé teheti a daganatot a kemoterápiával szemben.

Az adagolás, a beadási mód, az adagolás ütemezése és a kezelés időtartamának leírása és indoklása:

A Vidaza®-t az Európai Bizottság jóváhagyta olyan felnőtt betegek kezelésére, akik nem alkalmasak haematopoietikus őssejt-transzplantációra (HSCT) a következőkben: közepes 2-es és magas kockázatú myelodysplasiás szindrómák (MDS) a Nemzetközi Prognostikai Pontozási Rendszer (IPSS) szerint. ,, Krónikus myelomonocytás leukémia (CMML) 10-29%-os csontvelői blastokkal mieloproliferatív rendellenesség nélkül, akut myeloid leukémia (AML) 20-30%-os blasztokkal és többvonalas diszplázia, az Egészségügyi Világszervezet (WHO) osztályozása szerint, AML a > 30% csontvelői blastok a WHO besorolása szerint.

Ezekben a jóváhagyott javallatokban a javasolt kezdő adag az első kezelési ciklusban minden beteg számára, függetlenül a kiindulási hematológiai laboratóriumi értékektől, 75 mg/testfelület m2, szubkután injekcióban, naponta 7 napon keresztül, amit 21 órás pihenőidő követ. napon (28 napos kezelési ciklus) 4 hetente a progresszió, intolerancia vagy a vizsgálat végéig. Javasoljuk, hogy a betegeket legalább 6 cikluson át kezeljék. Neuro-onkológiai vizsgálat hiányában úgy döntöttek, hogy ugyanazt a dózist és ütemezést alkalmazzák, mint a hematológiai rosszindulatú daganatok esetében.

A vizsgálat résztvevői számára ismert és előrelátható előnyök és kockázatok összefoglalása:

Ebben a populációban jelenleg nem áll rendelkezésre olyan kezelés, amelyről kimutatták, hogy hatásos. Annak ellenére, hogy ebben a populációban nem állnak rendelkezésre adatok az azacitidin hatásosságáról, erős biológiai és preklinikai háttér áll fenn. Ezenkívül a tolerancia jól ismert, mivel a gyógyszert széles körben használják a hematológiában. A toxicitás többnyire hematológiai és vese eredetű, és könnyen kezelhető. Van azonban két figyelmeztetés:

• Mivel a válasz késik, nem számítunk hatásra 3 ciklus előtt. Ezen túlmenően a neurológiai állapot romlásával számolni kell, és szükség esetén kezelni kell a szteroidok bevezetésével vagy növelésével.
• A demetiláció módosítja a génexpressziót és újraaktiválja a tumorszuppresszor géneket; azonban nem zárhatjuk ki a káros hatást (pl. a káros gének újraaktiválását). Ez elméleti kockázat, bár az azacitidinnel kezelt MDS-ben és AML-ben nem számoltak be róla.

Célok és végpontok:

Ennek a vizsgálatnak az elsődleges célja az azacitidin RANO-kritériumok alapján történő hatékonyságának értékelése a hagyományos kezelések után visszatérő IDH1/2 mutált gliomában szenvedő betegeknél. Az elsődleges értékelési kritérium a 6 hónapos progressziómentes túlélés (PFS-6) (24 hét) lesz, a RANO kritériumok alapján becsülve.

A másodlagos célkitűzések a következők lesznek: 1/ a klinikai hatékonyság értékelése: objektív válaszarány 6 kezelési ciklus után, RANO kritériumok alapján értékelve és a teljes túlélés, 2/ az azacitidin biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése a nemkívánatos események leírásával és fokozataival a felülvizsgált irányelv szerint. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE V4.0).

A tanulmány tervezése:

Az AGIR-vizsgálat egy II. fázisú, nem összehasonlító, nyílt, nem randomizált monocentrikus vizsgálat, amely az azacitidinnel végzett kezelés hatékonyságát értékeli visszatérő IDH1/2 mutáns gliómák esetén.

Statisztikai szempontok:

Fleming kétlépcsős tervezést alkalmaznak az azacitidin hatékonyságának a 6 hónapos progressziómentes túlélésre gyakorolt ​​​​hatásának értékelésére. A minimális hatékonyság (p0) és a várható hatékonyság (p1) rendre 15%, illetve 30%. 5%-os I. típusú hibaarány és 80%-os teljesítmény mellett 19 betegre van szükség az első lépéshez, és 36 további betegre a második lépéshez, ha a közbenső elemzés során nem születik következtetés. Ebben a konfigurációban 63 beteg felvételét tervezzük annak érdekében, hogy 55 beteg legyen, akik legalább 1 kezelési ciklusban részesülnek.