Behandlung mit Azacitidin von rezidivierenden Gliomen mit IDH1/2-Mutation (AGIR)

Wissenschaftliche Begründung:

Gliome sind die häufigsten Hirntumore. Die Prognose ist schlecht. Sie hängt vom histologischen Grad (I bis IV) und vom molekularen Profil ab, insbesondere vom Vorhandensein einer IDH-Mutation (Isocitrat-Dehydrogenase), die mit einer besseren Prognose verbunden ist. Mutationen von IDH1R132, seltener IDH2R172 betreffen 40 % der Gliome, meist Grad II und Grad III. Die IDH-Mutation führt zur Akkumulation von D-2-Hydroxyglutarat (D2HG), das vom mutanten Enzym IDH1 produziert wird. D2HG wirkt als kompetitiver Inhibitor des Alphaketoglutarat-Cofaktors in einer Vielzahl von Zellreaktionen, einschließlich Enzymen der TET-Familie und Histon-Demethylasen, was zu DNA-Hypermethylierung (CpG Island Methylator Phenotype, CIMP) und Histon-Hypermethylierung führt. Die IDH-Mutation ist wahrscheinlich die früheste genetische Veränderung in der Tumorentstehung von Gliomen und auch die stabilste, wie in einer vollständigen Exomanalyse von anfänglichen und wiederkehrenden niedriggradigen Gliomen gezeigt wurde. Es ist daher ein attraktives Ziel. In einem Versuch, den CIMP-Status umzukehren, zeigten In-vitro- und In-vivo-Experimente eine dramatische Antitumorwirkung von hypomethylierenden Arzneimitteln (5-Azacytidin und 5-Desoxyazacytidin) auf IDH1-mutierte menschliche Gliome. Diese hypomethylierenden Medikamente werden routinemäßig beim myelodysplastischen Syndrom eingesetzt und sind gut verträglich. Obwohl Gliom mit IDH1/2-Mutation ein besseres Ergebnis im Vergleich zum IDH-Wildtyp-Gegenstück haben, bleibt die Prognose düster ohne therapeutische Perspektive nach Strahlentherapie, Temozolomid und/oder Nitrosoharnstoff-Behandlung. Ein weiterer Grund, das hypomethylierende Medikament nach Versagen einer alkylierenden Chemotherapie zu verabreichen, basiert auf der Annahme, dass die Demethylierung des O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT)-Promotors die Wirksamkeit einer zukünftigen alkylierenden Behandlung beeinträchtigen könnte. Basierend auf präklinischen Daten aus Tiermodellen und klinischen Daten von Patienten mit MDS werden wir Patienten mit rezidivierenden IDH-mutierten Gliomen (wie durch IDHR132H-Immunchemie oder direkte Sequenzierung authentifiziert) mit demethylierenden Arzneimitteln (Azacitidin, Vidaza®) behandeln. Präklinische Daten zu experimentellen Gliomen und klinische Daten zu MDS haben gezeigt, dass die Wirksamkeit um drei oder mehr Zyklen verzögert ist. Dies hat wichtige Konsequenzen für die Auswahl der Population und die Nachsorge der Behandlung. Wir werden Patienten mit erheblichen Masseneffekten und intrakranieller Hypertonie sowie allgemein Patienten mit einer Lebenserwartung von weniger als 9 Monaten ausschließen. Obwohl eine solche Behandlung bei Gliompatienten mit IDH-Mutation noch nie untersucht wurde, sind die biologischen und präklinischen Hintergründe extrem stark und das Medikament wird gut vertragen und auf dem Gebiet der Hämatologie weit verbreitet eingesetzt.

Es wird angenommen, dass Azacitidin seine antineoplastischen Wirkungen durch mehrere Mechanismen ausübt, einschließlich Zytotoxizität auf abnormale hämatopoetische Zellen im Knochenmark und Hypomethylierung von DNA. Die zytotoxischen Wirkungen von Azacitidin können aus mehreren Mechanismen resultieren, einschließlich Hemmung der DNA-, RNA- und Proteinsynthese, Einbau in RNA und DNA und Aktivierung von DNA-Schädigungswegen. Nicht proliferierende Zellen sind gegenüber Azacitidin relativ unempfindlich. Der Einbau von Azacytidin in DNA führt zur Inaktivierung von DNA-Methyltransferasen, was zu einer Hypomethylierung von DNA führt.

Die DNA-Hypomethylierung von anormal methylierten Genen, die an der normalen Regulation des Zellzyklus, der Differenzierung und den Todeswegen beteiligt sind, kann zu einer erneuten Genexpression und Wiederherstellung der krebsunterdrückenden Funktionen von Krebszellen führen. Die relative Bedeutung der DNA-Hypomethylierung gegenüber der Zytotoxizität oder anderen Aktivitäten von Azacitidin für die klinischen Ergebnisse wurde nicht nachgewiesen.

Azacitidin ist ein kleines Molekül. Pharmakokinetische Daten deuten auf eine gute Penetration in das Zentralnervensystem (ZNS) hin. 5-Aza-dCyd, ein aktiver Metabolit von Azacitidin, kann die Blut-Cerebrospinalflüssigkeit (CSF)-Schranke wirksam überwinden und bei intravenöser Verabreichung zytotoxische Konzentrationen im Liquor erzeugen. Infusion in Tiermodellen .

Es wird angenommen, dass bei IDH-mutierten Tumoren die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen durch aberrante DNA-Methylierung von CpG-Inseln eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Malignität spielt. Die DNA-Methylierung erfolgt normalerweise an der 5-Position des Cytosin-Rings innerhalb des Cytosin-Phosphat-Guanin (CpG)-Dinukleotids durch eine Übertragung der Methylgruppe von S-Adenosyl-L-Methionin. Azacitidin reaktiviert viele Tumorsuppressor-Gene, die in hypermethylierten Tumoren fehlerhaft abgeschaltet sind, darunter Rb, p53, CDKN2A und Mismatch-Reparaturgene, die an der Alkylierungsresistenz beteiligt sind. Es kann auch MGMT reaktivieren, was die Zelle empfindlicher für alkylierende Medikamente macht: Dies kann eine schädliche Wirkung haben. Dies ist ein weiterer Grund, diese Behandlung Patienten vorzubehalten, die zuvor mit alkylierenden Arzneimitteln behandelt wurden, die eine sekundäre Resistenz entwickelt haben: Einer der Resistenzmechanismen ist die Inaktivierung von Mismatch-Reparaturgenen, die nach einer alkylierenden Behandlung auftritt und ein Mechanismus der sekundären Resistenz im methylierten MGMT-Promotor ist Gliome. Die erneute Expression dieser Gene kann den Tumor empfindlicher für eine Chemotherapie machen.

Beschreibung und Begründung der Dosierung, des Verabreichungswegs, des Verabreichungsschemas und der Behandlungsdauer:

Vidaza® ist von der Europäischen Kommission zugelassen für die Behandlung von erwachsenen Patienten, die für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) nicht in Frage kommen, mit: myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit mittlerem und hohem Risiko gemäß dem International Prognostic Scoring System (IPSS) ,, Chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) mit 10–29 % Markblasten ohne myeloproliferative Störung, akute myeloische Leukämie (AML) mit 20–30 % Blasten und Multilinien-Dysplasie, gemäß Klassifizierung der Weltgesundheitsorganisation (WHO), AML mit > 30 % Markblasten nach WHO-Klassifikation.

Bei diesen zugelassenen Indikationen beträgt die empfohlene Anfangsdosis für den ersten Behandlungszyklus für alle Patienten unabhängig von den hämatologischen Laborwerten zu Studienbeginn 75 mg/m2 Körperoberfläche, subkutan injiziert, täglich für 7 Tage, gefolgt von einer Ruhephase von 21 Tagen Tage (28-tägiger Behandlungszyklus) alle 4 Wochen bis zur Progression, Unverträglichkeit oder Ende der Studie. Es wird empfohlen, Patienten mindestens 6 Zyklen lang zu behandeln. In Ermangelung von Studien in der Neuroonkologie wurde entschieden, die gleiche Dosierung und das gleiche Schema wie bei hämatologischen Malignomen zu verwenden.

Zusammenfassung der bekannten und absehbaren Vorteile und Risiken für die Studienteilnehmer:

In dieser Population gibt es derzeit keine verfügbare Behandlung, die sich als wirksam erwiesen hat. Obwohl keine Daten zur Wirksamkeit von Azacitidin in dieser Population vorliegen, gibt es einen starken biologischen und präklinischen Hintergrund. Darüber hinaus ist die Verträglichkeit gut bekannt, da das Medikament in der Hämatologie weit verbreitet ist. Die Toxizität ist hauptsächlich hämatologisch und renal und leicht zu handhaben. Es gibt jedoch zwei Vorbehalte:

• Da die Reaktion verzögert ist, erwarten wir keine Wirkung vor 3 Zyklen. Außerdem muss mit einer neurologischen Verschlechterung gerechnet und antizipiert und ggf. durch Einführung oder Steigerung von Steroiden behandelt werden.
• Demethylierung modifiziert die Genexpression und reaktiviert Tumorsuppressorgene; Wir können jedoch eine schädliche Wirkung (zB Reaktivierung schädlicher Gene) nicht ausschließen. Dies ist ein theoretisches Risiko, obwohl es in den mit Azacitidin behandelten MDS und AML nicht berichtet wurde.

Ziele und Endpunkte:

Das primäre Ziel dieser Studie ist die Bewertung der Wirksamkeit von Azacitidin auf der Grundlage der RANO-Kriterien bei Patienten mit rezidivierendem Gliom mit IDH1/2-Mutation nach konventionellen Behandlungen. Das primäre Beurteilungskriterium ist das progressionsfreie Überleben nach 6 Monaten (PFS-6) (24 Wochen), geschätzt anhand der RANO-Kriterien.

Die sekundären Ziele sind 1/ die Bewertung der klinischen Wirksamkeit: objektive Ansprechrate nach 6 Behandlungszyklen, bewertet anhand der RANO-Kriterien und des Gesamtüberlebens, 2/ die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Azacitidin durch Beschreibung und Einstufung unerwünschter Ereignisse gemäß der überarbeiteten Fassung NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE V4.0).

Design der Studie:

Die AGIR-Studie wird eine nicht vergleichende, offene, nicht randomisierte monozentrische Phase-II-Studie sein, die die Wirksamkeit einer Behandlung mit Azacitidin bei rezidivierenden Gliomen mit IDH1/2-Mutation bewertet.

Statistische Aspekte:

Ein zweistufiges Fleming-Design wird verwendet, um die Wirksamkeit von Azacitidin auf das 6-monatige progressionsfreie Überleben zu bewerten. Die minimale Wirksamkeit (p0) und die erwartete Wirksamkeit (p1) sind auf 15 % bzw. 30 % festgelegt. Bei einer Fehlerquote 1. Art von 5 % und einer Aussagekraft von 80 % sind für den ersten Schritt 19 Patienten und für den zweiten Schritt 36 zusätzliche Patienten erforderlich, wenn bei der Zwischenanalyse keine Schlussfolgerung gezogen wurde. In dieser Konfiguration planen wir, 63 Patienten aufzunehmen, um 55 Patienten zu haben, die mindestens einen Behandlungszyklus erhalten.