Toistuvien glioomien, joissa on IDH1/2-mutaatio, hoito atsasitidiinilla (AGIR)

Tieteellinen perustelu:

Glioomat ovat yleisimpiä aivokasvaimia. Ennuste on huono. Se riippuu histologisesta arvosta (I-IV) ja molekyyliprofiilista ja erityisesti IDH-mutaation (isositraattidehydrogenaasi) läsnäolosta, joka liittyy parempaan ennusteeseen. IDH1R132:n, harvemmin IDH2R172:n mutaatiot vaikuttavat 40 %:iin glioomista, enimmäkseen asteen II ja asteen III. IDH-mutaatio johtaa IDH1-mutanttientsyymin tuottaman D-2-hydroksiglutaraatin (D2HG) kertymiseen. D2HG toimii kilpailevana alfaketoglutaraattikofaktorin estäjänä monissa solureaktioissa, mukaan lukien TET-perheen entsyymit ja histonidemetylaasit, mikä johtaa DNA:n hypermetylaatioon (CpG Island Methylator Phenotype, CIMP) ja histonin hypermetylaatioon. IDH-mutaatio on luultavasti varhaisin geneettinen muutos glioomien tuumorigeneesissä, ja se on myös vakain, kuten käy ilmi alkuperäisten ja toistuvien matala-asteisten glioomien kokonaisesta eksomianalyysistä. Siksi se on houkutteleva kohde. Yritetään kääntää CIMP-status, in vitro- ja in vivo -kokeet osoittivat hypometyloivien lääkkeiden (5-atsasytidiini ja 5-deoksiasasytidiini) dramaattisen kasvaimia estävän vaikutuksen IDH1-mutatoituneisiin ihmisen glioomiin. Näitä hypometyloivia lääkkeitä käytetään rutiininomaisesti myelodysplasisessa oireyhtymässä ja ne ovat hyvin siedettyjä. Vaikka glioomalla, jossa on IDH1/2-mutaatio, on parempi tulos verrattuna IDH-villityypin vastineeseen, ennuste on edelleen synkkä ilman terapeuttista näkökulmaa sädehoidon, temotsolomidi- ja/tai nitrosoureahoidon jälkeen. Toinen syy hypometyloivan lääkkeen antamiseen alkyloivan kemoterapian epäonnistumisen jälkeen perustuu oletukseen, että O6-metyyliguaniini-DNA-metyylitransferaasi (MGMT) -promoottorin demetylaatio voisi vaarantaa tulevan alkyloivan hoidon tehokkuuden. Eläinmalleista saatujen prekliinisten tietojen ja MDS-potilaiden kliinisten tietojen perusteella hoidamme demetyloivalla lääkkeellä (Azacitidine, Vidaza®) potilaita, joilla on toistuvia IDH-mutatoituneita glioomia (IDHR132H-immunokemialla tai suoralla sekvensoinnilla todennettuna). Prekliiniset tiedot kokeellisista glioomista ja kliiniset tiedot MDS:stä ovat osoittaneet, että teho viivästyy kolmella tai useammalla syklillä. Tällä on tärkeitä seurauksia väestön valinnassa ja hoidon seurannassa. Jätämme pois potilaat, joilla on merkittävä massavaikutus ja kallonsisäinen hypertensio, ja yleisemmin potilaat, joiden elinajanodote on alle 9 kuukautta. Vaikka tällaista hoitoa ei ole koskaan arvioitu IDH-mutatoituneilla glioomapotilailla, biologiset ja prekliiniset taustat ovat erittäin vahvat ja lääke on hyvin siedetty ja laajalti käytetty hematologian alalla.

Atsasitidiinin uskotaan saavan aikaan antineoplastisia vaikutuksiaan useilla mekanismeilla, mukaan lukien sytotoksisuus epänormaaleissa hematopoieettisissa soluissa luuytimessä ja DNA:n hypometylaatio. Atsasitidiinin sytotoksiset vaikutukset voivat johtua useista mekanismeista, mukaan lukien DNA:n, RNA:n ja proteiinisynteesin estäminen, liittyminen RNA:han ja DNA:han sekä DNA-vaurioreittien aktivaatio. Ei-proliferoituvat solut ovat suhteellisen epäherkkiä atsasitidiinille. Atsasytidiinin sisällyttäminen DNA:han johtaa DNA:n metyylitransferaasien inaktivoitumiseen, mikä johtaa DNA:n hypometylaatioon.

Normaaliin solusyklin säätelyyn, erilaistumiseen ja kuolemanpolkuihin osallistuvien poikkeavasti metyloitujen geenien DNA:n hypometylaatio voi johtaa geenien uudelleenilmentymiseen ja syöpää ehkäisevien toimintojen palautumiseen syöpäsoluihin. DNA:n hypometylaation suhteellista merkitystä atsasitidiinin sytotoksisuuteen tai muihin vaikutuksiin verrattuna kliinisille tuloksille ei ole osoitettu.

Atsasitidiini on pienimolekyylinen. Farmakokineettiset tiedot viittaavat hyvään tunkeutumiseen keskushermostoon (CNS). 5-atsa-dCyd, atsasitidiinin aktiivinen metaboliitti, voi läpäistä veri-Cerebro Spinal Fluid (CSF) -esteen tehokkaasti ja tuottaa sytotoksisia pitoisuuksia aivo-selkäydinnesteessä, kun sitä annetaan i.v. infuusio eläinmalleissa.

IDH-mutatoiduissa kasvaimissa uskotaan, että kasvainsuppressorigeenien inaktivaatiolla CpG-saarten poikkeavalla DNA-metylaatiolla on tärkeä rooli pahanlaatuisten kasvainten kehittymisessä. DNA-metylaatio tapahtuu yleensä sytosiinirenkaan 5-asemassa sytosiini-fosfaatti-guaniini (CpG) -dinukleotidin sisällä siirtämällä metyyliryhmä S-adenosyyli-L-metioniinista. Atsasitidiini aktivoi uudelleen monia kasvainsuppressorigeenejä, jotka ovat poikkeavasti hiljentyneet hypermetyloituneissa kasvaimissa, mukaan lukien Rb, p53, CDKN2A ja epäsopivuuskorjausgeenit, jotka osallistuvat alkylointiresistenssiin. Se voi myös aktivoida uudelleen MGMT:n, mikä tekee solusta herkemmän alkyloiville lääkkeille: tämä voi olla haitallinen vaikutus. Tämä on yksi lisäsyy varata tämä hoito potilaille, joita on aiemmin hoidettu alkyloivilla lääkkeillä, joille kehittyi sekundaarinen resistenssi: yksi resistenssin mekanismeista on epäsopivuuskorjausgeenien inaktivoituminen, joka tapahtuu alkyloivan hoidon jälkeen ja on sekundaariresistenssin mekanismi metyloidussa MGMT-promoottorissa. glioomit. Näiden geenien uudelleen ilmentäminen voi tehdä kasvaimesta herkemmän kemoterapialle.

Annoksen, antoreitin, antoaikataulun ja hoidon keston kuvaus ja perustelut:

Vidaza® on Euroopan komission hyväksymä sellaisten aikuispotilaiden hoitoon, joille ei voida tehdä hematopoieettista kantasolusiirtoa (HSCT), joilla on: keskitason 2 ja korkean riskin myelodysplastiset oireyhtymät (MDS) kansainvälisen ennustepistejärjestelmän (IPSS) mukaan. ,, krooninen myelomonosyyttinen leukemia (CMML), jossa 10-29 % luuytimen blasteja ilman myeloproliferatiivista häiriötä, akuutti myelooinen leukemia (AML) 20-30 % blastilla ja monilinjainen dysplasia, Maailman terveysjärjestön (WHO) luokituksen mukaan, AML, jolla on > 30 % luuydinräjähdyksiä WHO:n luokituksen mukaan.

Näissä hyväksytyissä käyttöaiheissa suositeltu aloitusannos ensimmäiselle hoitojaksolle kaikille potilaille lähtötilanteen hematologisista laboratorioarvoista riippumatta on 75 mg/m2 kehon pinta-alaa, injektoituna ihon alle, päivittäin 7 päivän ajan, jonka jälkeen on 21 vuorokauden tauko. päivää (28 päivän hoitosykli) 4 viikon välein etenemiseen, intoleranssiin tai tutkimuksen loppuun asti. On suositeltavaa, että potilaita hoidetaan vähintään 6 syklin ajan. Koska neuroonkologiaa koskevia tutkimuksia ei tehty, päätettiin käyttää samaa annostusta ja aikataulua kuin hematologisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa.

Yhteenveto tunnetuista ja ennakoitavista hyödyistä ja riskeistä tutkimuksen osallistujille:

Tässä populaatiossa ei ole tällä hetkellä saatavilla hoitoa, jonka on osoitettu olevan tehoa. Vaikka atsasitidiinin tehosta tässä populaatiossa ei ole tietoa, on olemassa vahva biologinen ja prekliininen tausta. Lisäksi toleranssi tunnetaan hyvin, koska lääkettä käytetään laajasti hematologiassa. Toksisuus on enimmäkseen hematologista ja munuaisten aiheuttamaa ja helposti hallittavissa. On kuitenkin kaksi varoitusta:

• Koska vastaus viivästyy, emme odota vaikutusta ennen 3 jaksoa. Lisäksi neurologista pahenemista on odotettava ja ennakoitava ja hoidettava tarvittaessa ottamalla käyttöön tai lisäämällä steroideja.
• Demetylaatio modifioi geenien ilmentymistä ja aktivoi tuumorisuppressorigeenejä uudelleen; Emme kuitenkaan voi sulkea pois haitallista vaikutusta (eli haitallisten geenien uudelleenaktivoitumista). Tämä on teoreettinen riski, vaikka sitä ei ole raportoitu atsasitidiinilla hoidetuissa MDS- ja AML-potilaissa.

Tavoitteet ja päätepisteet:

Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida atsasitidiinin tehoa RANO-kriteerien perusteella potilailla, joilla on toistuva IDH1/2-mutatoitunut gliooma tavanomaisten hoitojen jälkeen. Ensisijainen arviointikriteeri on RANO-kriteereillä arvioitu Progression-Free Survival 6 kuukauden iässä (PFS-6) (24 viikkoa).

Toissijaiset tavoitteet ovat 1/ kliinisen tehon arvioiminen: objektiivinen vasteprosentti 6 hoitojakson jälkeen arvioituna RANO-kriteereillä ja kokonaiseloonjääminen, 2/ atsasitidiinin turvallisuuden ja siedettävyyden arvioiminen haittatapahtumien kuvauksen ja asteittaisen muutoksen mukaan. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE V4.0).

Tutkimuksen suunnittelu:

AGIR-tutkimus on vaiheen II, ei-vertaileva, avoin, satunnaistettu yksikeskinen tutkimus, jossa arvioidaan atsasitidiinihoidon tehokkuutta toistuvissa IDH1/2-mutanttiglioomissa.

Tilastolliset näkökohdat:

Flemingin kaksivaiheista suunnittelua käytetään atsasitidiinin tehokkuuden arvioimiseen kuuden kuukauden etenemisvapaassa elossa. Vähimmäistehokkuus (p0) ja odotettu teho (p1) on asetettu vastaavasti 15 %:iin ja 30 %:iin. Tyypin I virhetasolla 5 % ja teholla 80 % tarvitaan 19 potilasta ensimmäiseen vaiheeseen ja 36 lisäpotilasta toiseen vaiheeseen, jos välianalyysissä ei ole tehty johtopäätöksiä. Tässä kokoonpanossa aiomme rekisteröidä 63 potilasta, jotta meillä on 55 potilasta, jotka saavat vähintään yhden hoitojakson.