Tratamiento con azacitidina de gliomas recurrentes con mutación IDH1/2 (AGIR)

Justificación científica:

Los gliomas son los tumores cerebrales más frecuentes. El pronóstico es malo. Depende del grado histológico (I a IV), y del perfil molecular, y particularmente de la presencia de mutación IDH (Isocitrato deshidrogenasa) que se asocia a un mejor pronóstico. Las mutaciones de IDH1R132, con menos frecuencia IDH2R172, afectan al 40% de los gliomas, en su mayoría de grado II y grado III. La mutación de IDH da como resultado la acumulación de hidroxiglutarato D-2 (D2HG) producido por la enzima mutante IDH1. D2HG actúa como un inhibidor competitivo del cofactor alfacetoglutarato en una amplia gama de reacciones celulares, incluidas las enzimas de la familia TET y las histonas desmetilasas, lo que da como resultado la hipermetilación del ADN (fenotipo metilador de la isla CpG, CIMP) y la hipermetilación de las histonas. La mutación de IDH es probablemente la alteración genética más temprana en la tumorigénesis de los gliomas y también es la más estable, como se muestra en un análisis de exoma completo de gliomas de bajo grado iniciales y recurrentes. Por lo tanto, es un objetivo atractivo. En un intento por revertir el estado de CIMP, los experimentos in vitro e in vivo mostraron un efecto antitumoral espectacular de los fármacos hipometilantes (5-azacitidina y 5-desoxiazacitidina) en gliomas humanos con mutación IDH1. Estos fármacos hipometilantes se utilizan habitualmente en el síndrome mielodisplásico y se toleran bien. A pesar de que el glioma con mutación IDH1/2 tiene un mejor resultado en comparación con la contraparte de tipo salvaje IDH, el pronóstico sigue siendo sombrío sin perspectiva terapéutica después del tratamiento con radioterapia, temozolomida y/o nitrosourea. Otra razón para administrar el fármaco hipometilante después del fracaso de la quimioterapia alquilante se basa en la suposición de que la desmetilación del promotor O6-metilguanina-DNA-metiltransferasa (MGMT) podría comprometer la eficacia del tratamiento alquilante futuro. Según los datos preclínicos obtenidos en modelos animales y los datos clínicos de pacientes con SMD, trataremos con un fármaco desmetilante (azacitidina, Vidaza®) a los pacientes con gliomas mutados en IDH recurrentes (autenticados por inmunoquímica IDHR132H o secuenciación directa). Los datos preclínicos sobre gliomas experimentales y los datos clínicos sobre MDS han demostrado que la eficacia se retrasa en tres o más ciclos. Esto tiene importantes consecuencias en la selección de la población, y el seguimiento del tratamiento. Excluiremos a los pacientes con importante efecto de masa e hipertensión intracraneal, y más en general a los pacientes cuya expectativa de vida sea inferior a 9 meses. A pesar de que dicho tratamiento nunca se ha evaluado en pacientes con glioma con mutación IDH, los antecedentes biológicos y preclínicos son extremadamente sólidos y el fármaco se tolera bien y se usa ampliamente en el campo de la hematología.

Se cree que la azacitidina ejerce sus efectos antineoplásicos por múltiples mecanismos, incluida la citotoxicidad en células hematopoyéticas anormales en la médula ósea y la hipometilación del ADN. Los efectos citotóxicos de la azacitidina pueden deberse a múltiples mecanismos, incluida la inhibición de la síntesis de ADN, ARN y proteínas, la incorporación en el ARN y el ADN y la activación de las vías de daño del ADN. Las células que no proliferan son relativamente insensibles a la azacitidina. La incorporación de azacitidina en el ADN da como resultado la inactivación de las ADN metiltransferasas, lo que lleva a la hipometilación del ADN.

La hipometilación del ADN de genes metilados de forma aberrante implicados en la regulación del ciclo celular normal, la diferenciación y las vías de muerte puede dar lugar a la reexpresión génica y la restauración de las funciones de supresión del cáncer en las células cancerosas. No se ha establecido la importancia relativa de la hipometilación del ADN frente a la citotoxicidad u otras actividades de la azacitidina en los resultados clínicos.

La azacitidina es una molécula pequeña. Los datos farmacocinéticos sugieren una buena penetración en el Sistema Nervioso Central (SNC). 5-aza-dCyd, el metabolito activo de la azacitidina, puede cruzar la barrera entre la sangre y el líquido cefalorraquídeo (LCR) de manera efectiva, produciendo concentraciones citotóxicas en el LCR cuando se administra por vía i.v. infusión en modelos animales.

En tumores con mutación IDH, se cree que la inactivación de genes supresores de tumores por metilación aberrante de ADN de islas CpG juega un papel importante en el desarrollo de malignidad. La metilación del ADN generalmente ocurre en la posición 5 del anillo de citosina dentro del dinucleótido de citosina-fosfato-guanina (CpG) mediante una transferencia del grupo metilo de S-adenosil-L-metionina. La azacitidina reactiva muchos genes supresores de tumores que se silencian de manera aberrante en los tumores hipermetilados, incluidos Rb, p53, CDKN2A y genes de reparación de errores de emparejamiento que están involucrados en la resistencia a la alquilación. También puede reactivar la MGMT, lo que hace que la célula sea más sensible a los fármacos alquilantes: esto puede ser un efecto nocivo. Esta es una razón más para reservar este tratamiento a pacientes previamente tratados con fármacos alquilantes que desarrollaron resistencia secundaria: uno de los mecanismos de resistencia es la inactivación de genes reparadores de desajustes que se produce tras el tratamiento alquilante y es un mecanismo de resistencia secundaria en el promotor MGMT metilado gliomas. La reexpresión de estos genes puede hacer que el tumor sea más sensible a la quimioterapia.

Descripción y justificación de la posología, vía de administración, pauta de administración y duración del tratamiento:

Vidaza® está aprobado por la Comisión Europea para el tratamiento de pacientes adultos que no son elegibles para un trasplante de células madre hematopoyéticas (TPH) con: síndromes mielodisplásicos (SMD) de riesgo intermedio-2 y alto según el Sistema Internacional de Puntuación de Pronóstico (IPSS) ,, leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) con 10-29 % de blastos medulares sin trastorno mieloproliferativo, leucemia mieloide aguda (LMA) con 20-30 % de blastos y displasia multilinaje, según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), LMA con > 30% blastos medulares según la clasificación de la OMS.

En estas indicaciones aprobadas, la dosis inicial recomendada para el primer ciclo de tratamiento, para todos los pacientes, independientemente de los valores de laboratorio de hematología basales, es de 75 mg/m2 de superficie corporal, inyectados por vía subcutánea, diariamente durante 7 días, seguidos de un período de descanso de 21 días (ciclo de tratamiento de 28 días) cada 4 semanas hasta progresión, intolerancia o finalización del estudio. Se recomienda que los pacientes sean tratados durante un mínimo de 6 ciclos. Ante la ausencia de estudios en neurooncología, se decidió utilizar la misma dosis y pauta que en las neoplasias malignas hematológicas.

Resumen de los beneficios y riesgos conocidos y previsibles para los participantes del estudio:

En esta población, actualmente no existe un tratamiento disponible que haya demostrado tener alguna eficacia. A pesar de que no hay datos sobre la eficacia de la azacitidina en esta población, existen sólidos antecedentes biológicos y preclínicos. Además, la tolerancia es bien conocida ya que el fármaco se usa ampliamente en hematología. La toxicidad es principalmente hematológica y renal y fácilmente manejable. Sin embargo, hay dos advertencias:

• Dado que la respuesta se retrasa, no esperamos ningún efecto antes de los 3 ciclos. Además, debe esperarse y anticiparse un empeoramiento neurológico y tratarse si es necesario introduciendo o aumentando los esteroides.
• La desmetilación modifica la expresión génica y reactiva los genes supresores de tumores; sin embargo, no podemos excluir un efecto nocivo (es decir, la reactivación de genes nocivos). Este es un riesgo teórico, aunque no se ha informado en SMD y AML tratados con azacitidina.

Objetivos y puntos finales:

El objetivo principal de este estudio será evaluar la eficacia, según los criterios RANO, de la azacitidina en pacientes con glioma recurrente con mutación IDH1/2 después de tratamientos convencionales. El criterio de evaluación principal será la Supervivencia libre de progresión a los 6 meses (PFS-6) (24 semanas) estimada por los criterios RANO.

Los objetivos Secundarios serán 1/ evaluar la eficacia clínica: tasa de respuesta objetiva tras 6 ciclos de tratamiento evaluada por criterios RANO y supervivencia global, 2/ evaluar la seguridad y tolerabilidad de azacitidina mediante la descripción y graduación de eventos adversos según el Criterios de terminología común del NCI para eventos adversos (CTCAE V4.0).

Diseño del Estudio:

El ensayo AGIR será un ensayo de fase II, no comparativo, abierto, monocéntrico, no aleatorizado, que evaluará la eficacia de un tratamiento con azacitidina en gliomas mutantes IDH1/2 recurrentes.

Aspectos estadísticos:

Se utiliza un diseño de dos etapas de Fleming para evaluar la eficacia de la azacitidina en la supervivencia libre de progresión de 6 meses. La eficacia mínima (p0) y la eficacia esperada (p1) se fijan respectivamente en 15 % y 30 %. Con una tasa de error de tipo I del 5 % y un poder del 80 %, se requieren 19 pacientes para el primer paso y 36 pacientes adicionales para el segundo paso si no se ha llegado a una conclusión en el análisis intermedio. En esta configuración, planeamos inscribir a 63 pacientes para tener 55 pacientes que recibirán al menos 1 ciclo de tratamiento.