Léčba rekurentních gliomů s mutací IDH1/2 azacitidinem (AGIR)

Vědecké zdůvodnění:

Gliomy jsou nejčastější mozkové nádory. Prognóza je špatná. Závisí na histologickém stupni (I až IV), na molekulárním profilu a zejména na přítomnosti mutace IDH (izocitrátdehydrogenáza), která je spojena s lepší prognózou. Mutace IDH1R132, méně často IDH2R172 postihují 40 % gliomů, většinou stupně II a III. Mutace IDH vede k akumulaci D-2 hydroxyglutarátu (D2HG) produkovaného mutantním enzymem IDH1. D2HG působí jako kompetitivní inhibitor alfaketoglutarátového kofaktoru v široké škále buněčných reakcí, včetně enzymů rodiny TET a histondemetyláz, což vede k hypermetylaci DNA (CpG Island Methylator Phenotype, CIMP) a hypermetylaci histonů. Mutace IDH je pravděpodobně nejčasnější genetickou změnou v tumorigenezi gliomů a je také nejstabilnější, jak ukazuje celá exomová analýza počátečních a opakujících se gliomů nízkého stupně. Jde tedy o atraktivní cíl. Ve snaze zvrátit stav CIMP ukázaly in vitro a in vivo experimenty dramatický protinádorový účinek hypomethylačních léků (5-azacytidin a 5-deoxyazacytidin) na lidské gliomy mutované IDH1. Tyto hypometylační léky se běžně používají u myelodysplasického syndromu a jsou dobře tolerovány. Navzdory tomu, že gliom s mutací IDH1/2 má lepší výsledek ve srovnání s protějškem divokého typu IDH, zůstává prognóza po léčbě radioterapií, temozolomidem a/nebo nitrosomočovinou chmurná bez terapeutické perspektivy. Další důvod pro podávání hypomethylačního léku po selhání alkylační chemoterapie je založen na předpokladu, že demethylace promotoru O6-methylguanin-DNA-methyltransferázy (MGMT) by mohla ohrozit účinnost budoucí alkylační léčby. Na základě preklinických dat získaných na zvířecích modelech a klinických dat pacientů s MDS budeme léčit pacienty s recidivujícími IDH mutovanými gliomy (jak ověřeno imunochemií IDHR132H nebo přímým sekvenováním) demetylačním lékem (Azacitidin, Vidaza®). Předklinické údaje o experimentálních gliomech a klinické údaje o MDS ukázaly, že účinnost je opožděna o tři nebo více cyklů. To má důležité důsledky při výběru populace a sledování léčby. Vyloučíme pacienty s významným mass efektem a intrakraniální hypertenzí a obecněji pacienty, jejichž očekávaná délka života je nižší než 9 měsíců. Přestože taková léčba nebyla nikdy hodnocena u pacientů s mutovaným gliomem IDH, biologické a preklinické pozadí je extrémně silné a lék je dobře tolerován a široce používán v oblasti hematologie.

Předpokládá se, že azacitidin uplatňuje své antineoplastické účinky mnoha mechanismy včetně cytotoxicity na abnormální hematopoetické buňky v kostní dřeni a hypomethylace DNA. Cytotoxické účinky azacitidinu mohou vyplývat z mnoha mechanismů, včetně inhibice syntézy DNA, RNA a proteinů, inkorporace do RNA a DNA a aktivace drah poškození DNA. Neproliferující buňky jsou relativně necitlivé na azacitidin. Inkorporace azacytidinu do DNA má za následek inaktivaci DNA metyltransferáz, což vede k hypomethylaci DNA.

Hypomethylace DNA aberantně metylovaných genů zapojených do normální regulace buněčného cyklu, diferenciace a cest smrti může vést k reexpresi genu a obnovení funkcí potlačujících rakovinu u rakovinných buněk. Relativní význam hypomethylace DNA versus cytotoxicita nebo jiné aktivity azacitidinu pro klinické výsledky nebyl stanoven.

Azacitidin je malá molekula. Farmakokinetické údaje naznačují dobrou penetraci do centrálního nervového systému (CNS). 5-aza-dCyd, aktivní metabolit azacitidinu, může účinně procházet hematoencefalickou (CSF) bariérou a produkovat cytotoxické koncentrace v CSF, když je podáván i.v. infuze na zvířecích modelech.

U IDH mutovaných tumorů se má za to, že inaktivace tumor supresorových genů aberantní DNA metylací CpG ostrůvků hraje důležitou roli ve vývoji malignity. K methylaci DNA obvykle dochází v poloze 5 cytosinového kruhu v dinukleotidu cytosin-fosfát-guanin (CpG) přenosem methylové skupiny z S-adenosyl-L-methioninu. Azacitidin reaktivuje mnoho tumor supresorových genů, které jsou aberantně umlčeny v hypermethylovaných tumorech, včetně Rb, p53, CDKN2A a genů pro opravu mismatch, které se podílejí na alkylační rezistenci. Může také reaktivovat MGMT, což činí buňku citlivější na alkylační léky: to může být škodlivý účinek. To je další důvod, proč tuto léčbu vyhradit pacientům dříve léčeným alkylačními léky, u kterých se vyvinula sekundární rezistence: jedním z mechanismů rezistence je inaktivace genů pro opravu mismatch, ke které dochází po alkylační léčbě a je mechanismem sekundární rezistence u MGMT promotoru methylovaného gliomy. Reexprese těchto genů může způsobit, že nádor bude citlivější na chemoterapii.

Popis a zdůvodnění dávkování, cesty podání, schéma podání a délka léčby:

Vidaza® je schválena Evropskou komisí pro léčbu dospělých pacientů, kteří nejsou způsobilí pro transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) s: středně-2 a vysoce rizikovým myelodysplastickým syndromem (MDS) podle Mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS) ,, chronická myelomonocytární leukémie (CMML) s 10-29 % blastů v kostní dřeni bez myeloproliferativní poruchy, akutní myeloidní leukémie (AML) s 20-30 % blastů a multi-line dysplazie, podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO), AML s > 30 % dřeňových výbuchů podle klasifikace WHO.

V těchto schválených indikacích je doporučená počáteční dávka pro první léčebný cyklus pro všechny pacienty bez ohledu na výchozí hematologické laboratorní hodnoty 75 mg/m2 tělesného povrchu, podávaná subkutánně, denně po dobu 7 dnů, po které následuje přestávka 21 dnů (28denní léčebný cyklus) každé 4 týdny až do progrese, intolerance nebo konce studie. Doporučuje se, aby pacienti byli léčeni minimálně 6 cyklů. Vzhledem k absenci studie v neuroonkologii bylo rozhodnuto použít stejné dávkování a schéma jako u hematologických malignit.

Shrnutí známých a předvídatelných přínosů a rizik pro účastníky studie:

V této populaci není v současné době k dispozici žádná léčba, která by byla prokázána jako účinná. Přestože neexistují žádné údaje o účinnosti azacitidinu u této populace, existuje silné biologické a preklinické pozadí. Kromě toho je tolerance dobře známá, protože lék je široce používán v hematologii. Toxicita je většinou hematologická a renální a snadno zvládnutelná. Existují však dvě upozornění:

• Protože je odezva zpožděná, neočekáváme žádný účinek před 3 cykly. Navíc je třeba očekávat a předvídat neurologické zhoršení a v případě potřeby je léčit zavedením nebo zvýšením steroidů.
• Demethylace modifikuje genovou expresi a reaktivuje tumor supresorové geny; nemůžeme však vyloučit škodlivý účinek (tj. reaktivaci škodlivých genů). Toto je teoretické riziko, ačkoli nebylo hlášeno u MDS a AML léčených azacitidinem.

Cíle a koncové body:

Primárním cílem této studie bude vyhodnotit účinnost azacitidinu na základě kritérií RANO u pacientů s recidivujícím gliomem s mutací IDH1/2 po konvenční léčbě. Primárním hodnotícím kritériem bude přežití bez progrese po 6 měsících (PFS-6) (24 týdnů) odhadnuté podle kritérií RANO.

Sekundárními cíli bude 1/ zhodnotit klinickou účinnost: míra objektivní odpovědi po 6 cyklech léčby hodnocená kritérii RANO a celkové přežití, 2/ zhodnotit bezpečnost a snášenlivost azacitidinu popisem a gradací nežádoucích účinků podle revidovaného Společná terminologická kritéria NCI pro nežádoucí účinky (CTCAE V4.0).

Design studie:

Studie AGIR bude fáze II, nekomparativní, otevřená, nerandomizovaná monocentrická studie hodnotící účinnost léčby azacitidinem u rekurentních gliomů s mutací IDH1/2.

Statistické aspekty:

K hodnocení účinnosti azacitidinu na 6měsíční přežití bez progrese se používá Flemingův dvoufázový design. Minimální účinnost (p0) a očekávaná účinnost (p1) jsou pevně stanoveny na 15 % a 30 %. Při chybovosti typu I 5 % a 80% síle je zapotřebí 19 pacientů pro první krok a 36 dalších pacientů pro druhý krok, pokud nebylo dosaženo žádného závěru při střední analýze. V této konfiguraci plánujeme zapsat 63 pacientů, abychom měli 55 pacientů, kteří dostanou alespoň 1 cyklus léčby.