糖尿病性黄斑浮腫の治療のための標準レーザーとマイクロパルスレーザーの比較。 (DIAMONDS)

バックグラウンド

レーザーは、1985 年に ETDRS によって有益な効果が実証されて以来、糖尿病性黄斑浮腫 (DMO) を持つ人々の治療法として選ばれてきました [1]。 最近の評価 [2] では、米国国立衛生研究所 (NICE) は、DMO で網膜中心部の厚さが 400 ミクロン未満の人を治療するために、標準しきい値レーザーを継続して使用することを推奨しています。この患者グループで。 しかし、従来のレーザー治療には、傍中心暗点（患者が見ることができない中心視野周辺の領域。これらは、読み取りや運転の能力に影響を与える可能性があります）、潜在的な視力喪失を伴う経時的なレーザー瘢痕の拡大、色の低下などの副作用がある場合があります。視覚および網膜上膜/網膜下線維症。 従来のレーザーが誤って網膜の中心に照射されると、深刻な視覚障害が発生します。

小規模なケース シリーズと小規模な無作為化試験では、DSML が同等または優れた有効性を示していますが、従来のレーザーよりも副作用が少ない可能性があります。 したがって、Lavinsky と共同研究者 [3] は、参加者を無作為化して標準閾値レーザー (n=42)、通常密度 DSML (n=39)、または高密度 DSML (n=42) を受ける試験で、後者の優位性を示しました。 12ヶ月のフォローアップでの視力の改善と網膜の厚さの減少に関して[3]。 DMO の 50 人の患者を対象とした無作為化試験で、Vujosevic と同僚 [4] は、標準閾値レーザーと DSML の間で視力または中心網膜厚の点で違いがないことを発見しましたが、マイクロペリメトリーで測定した統計的に有意な網膜感度の増加は、次のように達成されました。 12 か月の追跡調査での眼底検査と自己蛍光画像によって明らかにされたように、網膜に存在するレーザー傷跡のない DSML [4]。 同様に、Kumar と共同研究者 [5]、Figueira と共同研究者 [6]、Laursen と共同研究者 [7] によるランダム化試験には、それぞれ 20 人、53 人、16 人の患者が含まれ、追跡期間はそれぞれ 18 週間、12 か月、5 か月でした。 、従来の閾値レーザーとダイオードサブスレッショルドレーザーの間で視力と中心網膜厚に違いがないことを発見しました。 最近公開されたレビュー [8] は、利用可能なデータが、網膜損傷が少ないかまったくない DSML の有効性が (標準的なしきい値レーザーと比較して) 同様または優れていることを示唆していると結論付けました。 DSML は、担当する眼科医が肥厚していると認識するゾーンや漏出が疑われる領域ではなく、黄斑領域全体に集中的に適用されることを考えると、より標準的な治療をすべての患者に提供できる可能性があります。またはフルオレセイン血管造影法に基づく中心窩外虚血により、得られる結果の変動性を低減/最小化します。

公開されたデータは、DSML が従来の閾値レーザーよりも優れている可能性があることを示唆していますが、現在の知識は、少数の患者を 12 か月以内に追跡したランダム化試験の結果に基づいています。 さらに、治療の費用対効果、視野に対するレーザーの影響、患者から報告された結果などの重要な結果は、これらの以前の研究では評価されていませんでした。 政策決定と投資決定をサポートするには、より強力な証拠が必要です。

研究の根拠

糖尿病性黄斑浮腫 (DMO) は、真性糖尿病および糖尿病性網膜症 (DR) を持つ人々の間で不可逆的な失明の最も一般的な原因です。 イングランドだけでも、片目または両目の DMO の有病率は 166,325 人、つまり糖尿病患者全体の 7% であり、そのうち 40% に視力の低下が見られたと推定されています [9]。 DMO は、中央の詳細な視覚を担当する領域である黄斑内の液体の蓄積を表します。 体液が蓄積すると、視覚障害が起こります。 NICE [2] は、抗 VEGF (ラニビズマブ) と比較した場合に優勢であるため、光コヒーレンストモグラフィー (OCT) と呼ばれる画像技術を使用して測定された、DMO および網膜の厚さが < 400 ミクロンの人を治療するために、標準的な閾値レーザーの使用を推奨しています。またはアフリベルセプト）治療。 ランダム化試験では、DMO 患者の視力低下を防ぐレーザーの有効性が実証されました。 ETDRS は、レーザー後 3 年で視覚障害が 50% 減少することを発見し、最近の無作為化試験では、レーザー後、患者の 35% が少なくとも 10 個の ETDRS 文字の視力の改善を経験することが示されました。 さらに、抗 VEGF 療法を受けている人の約 50% は、治療の最初の 2 年以内にまだ黄斑レーザーを必要としています。

したがって、レーザーは、DR および DMO を持つ人々にとって有効な選択肢であり続けます。 ただし、レーザーの副作用には傍中心暗点が含まれます。これは、読書などの正確な近方視力を必要とする作業を行う能力や運転能力に影響を与える可能性があります。潜在的に関連する視覚障害を伴う経時的なレーザー傷跡の拡大;色覚の低下;とりわけ、網膜上膜および網膜下線維形成。 レーザーが誤って黄斑の中心に照射されると、顕著な中心視力喪失が発生します。

標準的なしきい値レーザーは、網膜に目に見える火傷 (「灰色」のマーク) を生成する連続波レーザーを使用して実行されます。 熱傷部位の網膜細胞が殺されます。 レーザー エネルギーは、網膜の層の 1 つである網膜色素上皮 (RPE) によって吸収され、熱に変換されます。 従来のしきい値レーザーの作用機序は完全には理解されていませんが、レーザー スポット周辺のまだ生存している RPE 細胞に作用することで効果があると考えられています。 熱が伝導によって広がると、光受容体 (視細胞) を含む RPE の上にある網膜層に損傷を与える効果も発生する可能性があります。 標準的なレーザーは、レーザーが向けられるべき領域を特定するために、臨床医によるかなりの専門知識を必要とします。 レーザーを必要とする患部は、光コヒーレンストモグラフィーおよび/またはフルオレセイン血管造影の助けを借りて、コンタクトレンズを使用した細隙灯生体顕微鏡検査によって決定される場合があります。

最近、DSML が導入されました。 DSML では、連続波放出の代わりに、一連の反復的な短いレーザー パルスが適用されます (「マイクロパルス」)。各パルスは、従来のレーザーに続く組織内の温度上昇を低減する長いオフタイムで区切られます。 このように、RPE に対する亜致死効果は、その上にある神経感覚網膜および視覚細胞の保存によって達成されます。 比較的少数の患者を含む小規模な症例シリーズおよび無作為化試験では、閾値以下の組織温存マイクロパルスレーザーは、目に見える熱傷がなくても、副作用が少なく、標準レーザーと同等またはそれ以上の効果がある可能性があることが示されています。 このレーザーは、黄斑領域全体に適用されるため、照射が容易であり、したがって、外科医のスキルへの依存度が低くなる可能性があります。

標準レーザーと DIAMONDS などの DSML を比較する適切な出力の無作為化試験は、どちらを優先すべきかをアドバイスする強力な証拠を提供することで、患者に利益をもたらします。 これは、レーザーが今後何年も DMO 患者の選択肢であり続ける可能性が高いため、重要です。 さらに、DIAMONDS は国民保健サービス (NHS) の設定で実施された実用的な無作為化試験であるため、その調査結果は、しばらくの間、NHS に関連し、実際に使用される可能性があります。 DIAMONDS試験から視覚機能のいくつかの尺度が得られ、網膜における従来型およびDSMLの効果に関するさらなる知識が得られます。 得られた知識は、他の網膜疾患にも適用できる可能性があります。

研究仮説

仮説は、DSML は、DMO と < 400 ミクロンの中央サブフィールドの厚さを持つ患者の治療のための標準的なレーザーに劣っていないということです。

研究の目的

DIAMONDS は、DMO および中心網膜サブフィールドの厚さが 400 ミクロン未満の患者の治療において、DSML の臨床的有効性と費用対効果を標準的なレーザーと比較して判断することを目的としています。レーザー治療は現在、NICE によって推奨されています [2]。

第一目的：

DIAMONDS の主な目的は、DMO 患者の治療後 24 か月での視力の改善または維持において、DSML が標準レーザーと同等またはそれ以上であるかどうかを判断することです。

副次的な目的:

DIAMONDS の第 2 の目的は、DSML が両眼視と視野の改善または維持、DMO の削減/クリア、治療を受けた患者が運転基準を達成できるようにすること、健康と視覚関連の生活の質を改善することにおいて、標準的なレーザーと同等または優れているかどうかを判断することです。治療後24ヶ月。 標準レーザーと比較した場合のDSMLの相対的な費用対効果も評価され、これらの治療の副作用、必要なレーザー治療の回数、およびDSMLと標準レーザーの両方に対する追加治療（レーザー以外）の使用も評価されます。

患者募集

DIAMONDS 試験では、266 人の参加者を募集する必要があります。 人口 600,000 人の典型的な英国センターの電子データベースを使用して、DMO が 400 ミクロン未満の 75 人の患者がこのセンターで 1 年間に評価されたことを確認しました。 これに基づいて、総人口 600 万人以上にサービスを提供する DIAMONDS に参加するセンターは、募集期間中に DMO < 400 ミクロンの少なくとも 900 人を評価すると推定されます。 私たちの臨床経験に基づいて、これらの患者のほとんどがDIAMONDSに参加する資格があると予想しています. 控えめに見積もっても、適格な患者の 50% が治療に間に合うように特定され、参加を希望するかどうか尋ねられた患者の 70% が同意すると、研究グループは約 15 か月で対象の 266 人を募集できるはずです。各センターでは、月平均 2 名の参加者を募集しています。

潜在的な参加者は、各参加センターの患者の電子データベース、Hospital Eye Services への紹介、または診療所で特定されます。 電子データベースの検索によって特定された場合 (例: Medisoft、眼科クリニックで日常的に使用されている電子データベース)、またはホスピタル アイ サービスへの紹介状を通じて、潜在的な参加者は、電話または招待状を介して研究に参加するようアプローチされる場合があります。 電話でアプローチすると、潜在的な参加者は、病院の予約に来る前に研究について通知されます。参加の意思が示された場合は、臨床予約の前に患者情報リーフレットが送信されます。 その後、彼らの臨床予約時に、参加に同意した場合、インフォームドコンセントが得られ、患者は診療所にいる間に研究に採用されます。 彼らが手紙でアプローチされた場合、研究に参加するための招待状と患者情報リーフレットが、臨床予約の前に潜在的な参加者に提供されます。 次に、上記のように、患者が臨床予約に来るとき、参加する意思がある場合、彼らは同意され、研究に登録されます。 上記の状況下で、潜在的な参加者は、研究への参加を希望するかどうかを決定するために、最低 24 時間かかります。

潜在的な参加者は、診療所にいる間に特定されることもあります。 この場合、研究に関する情報は、患者情報リーフレットを含めて、その場で提供されます。 このような状況下では、患者は、情報が提供され、それについて質問する時間ができたら、研究への参加について考える時間を持ちたいかどうかを尋ねられます. 一部の患者は、研究への参加の可能性について考える時間を持ちたいと考えていると予想されます。その場合、さらなる訪問が計画されます。このさらなる訪問で彼らが参加する意思がある場合、彼らは採用されます。 一部の患者は、レーザー治療を遅らせたくない場合があることも想定されます（つまり、 24 時間考えてから、追加の訪問を手配する必要があります) が、研究への参加を希望する場合があります。 このような状況下で、患者は研究について考える時間を与えられ、同日に募集を希望する場合は、インフォームド コンセントに従って、試験に募集されます。

パイロット研究

実現可能性を評価するための内部パイロット調査が実施されます。 これは、募集期間の 4 か月目まで実行され、それまでに 50 人の患者が募集されると予想されます。 採用実現可能性のマイルストーンは以下の通りです。 採用率が 75 ～ 100% の採用を達成した場合、試験を進めます。 50 ～ 75% の採用を達成した場合、スクリーニング ログとプロトコルのレビューに続いて、適切な採用を達成するための障壁に対処した後、試験を進めます。必要な数の 25 ～ 50% を採用した場合、試験は、スクリーニング ログとプロトコルがレビューされ、NIHR HTA による承認後、追加のサイトが開かれた後にのみ進行します。 採用すべきか

無作為化 - 治療の割り当て

適格基準を満たす患者から同意が得られたら、研究に参加させます。

レーザー処置が行われる日に、参加者は自動無作為化システムを使用して DSML または標準レーザーを受けるように 1:1 に無作為化されます。 地元の眼科医は、自動ランダム化システムと対話してランダム割り当てシーケンスを生成する人物になります。 レーザー処置は、ベースライン来院から 2 週間以内に実施する必要があります。 レーザー治療がベースライン訪問と同じ日に行われていない場合は、レーザー治療を行う前に適格性を再度確認する必要があります。

最小化アルゴリズムを使用して、次の重要な予後因子について2つの治療グループ間で患者をバランスよく割り当てることができます。 24-68 ETDRS 文字 (Snellen equal ≤20/50; logMAR 0.4-1.2) 研究眼における抗 VEGF 療法の以前の使用、研究眼における黄斑レーザー治療の以前の使用。

患者がランダム化される準備ができたら、サイトは自動ランダム化システムにアクセスし、要求されたすべての情報を完成させる必要があります。 無作為化サービスは、各患者に一意の試験識別子を割り当て、治療の割り当てを発行します。これにより、各患者の割り当てが発行されるまで隠蔽されたままになります。 無作為化サービスは、無作為化の詳細をサイトと NICTU への電子メールで確認します。

無作為化時に割り当てられた一意の試験識別子は、患者の識別のために試験全体で使用されます。

治療割り当てのマスキング

この無作為化試験は、結果が NHS の設定ですぐに適用できるように、実用的な試験になるように設計されています。 このため、参加している各センターで DMO のレーザー治療を行っている眼科医も、治験の治療を提供します。 明らかな理由から、治療を実施する眼科医は、使用されるレーザーに関してマスクされませんが、参加者と結果評価者 (例: 視機能を測定する検眼医、OCT 画像を取得する写真家/技術者/看護師、および視野を取得する眼科技術者) は、割り当てられた治療に対してマスクされます。 患者は、レーザー治療の前、最中、後に、どのレーザー技術が治療に使用されたかについて知らされることはありません。

同様に、転帰測定値を取得する研究者は、患者に割り当てられた、または受けたレーザーの種類に関する情報を含まない CRF ブックレットにのみアクセスできます (ただし、患者のメモにはアクセスできません)。

参加者の維持とフォローアップ

各地域の PI がサポートする地域の研究グループは、この実用的な試験への参加が参加者の負担にならないことを保証し、2 年間の研究期間中の保持が達成されることを保証します。

患者は、通常の標準的な臨床ケアに従って、4か月間隔（ベースライン、および4、8、12、16、20、および24か月）で合計7回の訪問で追跡されます。

参加者の適切なフォローアップを確実にするために、参加者は、研究訪問の前の週に電話、テキスト、または電話で通知されます。 これは、研究看護師または各参加センターの管理スタッフによって行われます。

安全性の評価

治療の安全性は、レーザー治療中またはレーザー治療後の合併症（自己申告による視覚障害、ETDRS スコア 10 以上の視力低下、ETDRS スコア 15 以上の視力低下など）に注意することで、各来院時に評価されます。 患者は、色覚の低下、傍中心暗点の存在、および/または歪み (直線の「うねり」) について質問されます。 研究手順に関連する重篤な有害事象 (SAE) が発生する可能性は低いですが、すべての SAE の記録が保持されます。 NICTU は、スポンサーおよび研究倫理委員会に SAE について通知する責任を負います。SAE に関するすべての研究サイト。 DMEC は、定期的にすべての SAE に関する情報を提供します。

サンプルサイズ

この研究は、主要な結果 (24 か月目の研究眼の BCdVA) に関して DSML の非劣性を実証する力があります。 この研究では、あるレーザーが他のレーザーよりも優れているかどうかを判断するのに十分な統計的検出力が得られます。 さらに、この研究には、レーザーの同等性を判断するのに十分な統計的検出力もあります。

標準治療レーザーのベースラインからの BCdVA 変化の 0.08 (0.23) log MAR の平均 (標準偏差 (SD)) [3] と、グループ間の許容最大差 0.1 logMAR (ETDRS 文字 5) に基づいて、次のように推定されます。この試験では、検出力 90%、有意水準 0.05 で、アームあたり 113 人の患者が必要です。 15% の脱落率の可能性を考慮すると、これは糖尿病性黄斑浮腫に関する他の無作為化試験で観察されたものと同様であり、結果は 24 か月で決定され [15, 16]、研究には合計 266 人の患者が必要になります。

5 ETDRS 文字の差は患者にとって臨床的に関連性または意味があるとは見なされないため、グループ間の 5 ETDRS 文字の許容最大差が非劣性マージンとして選択されました (2)。

グループあたり 113 の提案されたサンプル サイズ (15% のドロップ アウトを可能にする) は、中央の網膜の厚さで 37.7 ミクロンのレーザー間の平均差を検出するのにも十分です ([4] による 86.8 の SD と 6.55 インチの SD に基づく)。 [17] による 15.1 の SD に基づく NEI-VFQ

これは、この研究の重要な副次的結果です。 網膜中心部の厚さと NEI-VFQ スコアのこれらの違いは、どちらも臨床的に重要な違いです [18、19]。