Ein Vergleich von Standardlaser mit Micropulse-Laser zur Behandlung des diabetischen Makulaödems. (DIAMONDS)

Hintergrund

Laser ist die Behandlung der Wahl für Menschen mit diabetischem Makulaödem (DMO), seit seine vorteilhaften Wirkungen 1985 vom ETDRS nachgewiesen wurden [1]. In einer kürzlich erschienenen Bewertung [2] empfahl das National Institute of Health and Care Excellence (NICE) die weitere Verwendung von Standardschwellenlasern zur Behandlung von Menschen mit DMO und einer zentralen Netzhautdicke von < 400 Mikrometer, da die Laserbehandlung klinisch wirksam und kostengünstig ist in dieser Patientengruppe. Herkömmliche Laserbehandlungen können jedoch Nebenwirkungen haben, darunter parazentrale Skotome (Bereiche um das zentrale Sehfeld herum, in denen Patienten nicht sehen können; diese können die Lese- und Verkehrsfähigkeit beeinträchtigen), Vergrößerung der Lasernarbe im Laufe der Zeit mit potenziellem Sehverlust, verminderte Farbe Sehvermögen und epiretinale Membran/subretinale Fibrose. Wenn ein herkömmlicher Laser versehentlich auf die Mitte der Netzhaut angewendet wird, würde dies zu einem starken Sehverlust führen.

Kleine Fallserien und kleine randomisierte Studien deuteten darauf hin, dass DSML eine vergleichbare oder überlegene Wirksamkeit hat, aber möglicherweise weniger Nebenwirkungen als herkömmliche Laser hat. So zeigten Lavinsky und Mitarbeiter [3] in einer Studie, in der die Teilnehmer randomisiert wurden, dass sie Laser mit Standardschwelle (n = 42), DSML mit normaler Dichte (n = 39) oder DSML mit hoher Dichte (n = 42) erhielten, die Überlegenheit der letzteren mit in Bezug auf die Verbesserung der Sehschärfe und die reduzierte Netzhautdicke nach 12 Monaten Nachbeobachtung [3]. In einer randomisierten Studie mit 50 Patienten mit DMO fanden Vujosevic und Kollegen [4] keine Unterschiede in Bezug auf die Sehschärfe oder die zentrale Netzhautdicke zwischen Standardschwellenlaser und DSML, aber eine statistisch signifikant erhöhte Netzhautempfindlichkeit, gemessen mit Mikroperimetrie, wurde im Anschluss erreicht DSML ohne Lasernarben in der Netzhaut, wie durch Fundusuntersuchung und Autofluoreszenzbilder nach 12 Monaten Follow-up offenbart [4]. In ähnlicher Weise umfassten randomisierte Studien von Kumar und Mitarbeitern [5], Figueira und Mitarbeitern [6] und Laursen und Mitarbeitern [7] 20, 53 bzw. 16 Patienten und eine Nachbeobachtungsdauer von 18 Wochen, 12 Monaten bzw. 5 Monaten , fanden keine Unterschiede in der Sehschärfe und der zentralen Netzhautdicke zwischen konventionellem Schwellenlaser und Dioden-Subschwellenlaser. Eine kürzlich veröffentlichte Übersichtsarbeit [8] kam zu dem Schluss, dass die verfügbaren Daten auf eine ähnliche oder überlegene Wirksamkeit von DSML (im Vergleich zum Standardschwellenlaser) bei geringerer oder keiner Netzhautschädigung hindeuten. Es ist möglich, dass DSML eine standardmäßigere Behandlung bei allen Patienten ermöglicht, da es konfluent auf den gesamten Makulabereich aufgetragen wird und nicht auf Zonen, die der behandelnde Augenarzt als verdickt empfinden könnte, oder auf Bereiche mit vermuteter Leckage oder extrafoveale Ischämie auf der Grundlage einer Fluoreszein-Angiographie, wodurch mögliche Schwankungen in den erhaltenen Ergebnissen reduziert/minimiert werden.

Obwohl veröffentlichte Daten darauf hindeuten, dass DSML dem konventionellen Schwellenlaser überlegen sein könnte, basiert das aktuelle Wissen auf Ergebnissen randomisierter Studien mit einer kleinen Anzahl von Patienten, die nicht länger als 12 Monate nachbeobachtet wurden. Darüber hinaus wurden wichtige Endpunkte wie Kosteneffizienz der Behandlung, Auswirkungen des Lasers auf das Gesichtsfeld und von Patienten berichtete Ergebnisse in diesen früheren Studien nicht bewertet. Stärkere Beweise sind erforderlich, um die Politikgestaltung und Investitionsentscheidungen zu unterstützen.

Begründung für die Studie

Das diabetische Makulaödem (DMO) ist die häufigste Ursache für irreversible Erblindung bei Menschen mit Diabetes mellitus und diabetischer Retinopathie (DR). Es wurde geschätzt, dass allein in England die Prävalenz von DMO in einem oder beiden Augen 166.325 oder 7 % aller Menschen mit Diabetes betrug, von denen 40 % eine gewisse Verringerung der Sehschärfe aufwiesen [9]. DMO steht für die Ansammlung von Flüssigkeit in der Makula, dem Bereich, der für das zentrale Detailsehen verantwortlich ist. Wenn sich Flüssigkeit ansammelt, folgt ein Sehverlust. NICE [2] hat die Verwendung eines Standardschwellenlasers zur Behandlung von Menschen mit DMO und einer Netzhautdicke von < 400 Mikrometern, gemessen mit einem bildgebenden Verfahren namens optische Kohärenztomographie (OCT), empfohlen, da es im Vergleich zu Anti-VEGF (Ranibizumab) dominierte oder Aflibercept) Behandlung. Randomisierte Studien zeigten die Wirksamkeit von Lasern zur Vorbeugung von Sehverlust bei Menschen mit DMO. Die ETDRS fand eine 50%ige Verringerung des Sehverlustes 3 Jahre nach der Laserbehandlung und aktuelle randomisierte Studien haben gezeigt, dass bis zu 35% der Patienten nach der Laserbehandlung eine Verbesserung des Sehvermögens um mindestens 10 ETDRS-Buchstaben erfahren. Darüber hinaus benötigen etwa 50 % der Personen, die sich einer Anti-VEGF-Therapie unterziehen, innerhalb der ersten zwei Behandlungsjahre noch einen Makulalaser.

Laser bleibt daher eine effektive Option für Menschen mit DR und DMO. Zu den Nebenwirkungen des Lasers gehören jedoch parazentrale Skotome, die die Fähigkeit beeinträchtigen können, Aufgaben auszuführen, die eine präzise Nahsicht erfordern, wie z. B. Lesen, und die Fahrtüchtigkeit; Vergrößerung der Lasernarbe im Laufe der Zeit mit einem möglicherweise damit verbundenen Sehverlust; reduziertes Farbsehen; Epiretinale Membran und subretinale Fibrosebildung, unter anderem. Wenn der Laser versehentlich auf die Mitte der Makula angewendet wird, würde ein deutlicher zentraler Sehverlust auftreten.

Der Standardschwellenlaser wird mit einem Dauerstrichlaser durchgeführt, der eine sichtbare Verbrennung (eine „graue“ Markierung) in der Netzhaut erzeugt. Netzhautzellen an der Brandstelle werden abgetötet. Die Laserenergie wird von einer Schicht der Netzhaut, dem retinalen Pigmentepithel (RPE), absorbiert und in Wärme umgewandelt. Obwohl die Wirkungsmechanismen herkömmlicher Schwellenlaser nicht vollständig verstanden sind, wird angenommen, dass sie ihre Wirkung haben, indem sie auf noch lebensfähige RPE-Zellen um die Stelle des Laserflecks herum einwirken. Da sich Wärme durch Wärmeleitung ausbreitet, kann auch eine schädigende Wirkung in den Netzhautschichten auftreten, die über dem RPE liegen, einschließlich der Photorezeptoren (Sehzellen). Standardlaser erfordern beträchtliche Fachkenntnisse des Arztes, um betroffene Bereiche zu identifizieren, auf die der Laser gerichtet werden sollte. Laserbedürftige betroffene Bereiche können mittels Spaltlampen-Biomikroskopie unter Verwendung einer Kontaktlinse mit Hilfe der optischen Kohärenztomographie und/oder der Fluorescein-Angiographie bestimmt werden.

Kürzlich wurde DSML eingeführt. Bei DSML wird anstelle einer kontinuierlichen Wellenemission eine Reihe von sich wiederholenden kurzen Laserimpulsen ("Mikroimpuls") angewendet, die jeweils durch eine lange Auszeit getrennt sind, wodurch die erhöhte Temperatur im Gewebe nach dem konventionellen Laser reduziert wird. Auf diese Weise wird eine subletale Wirkung auf das RPE unter Erhalt der darüber liegenden neurosensorischen Retina und Sehzellen erreicht. Kleine Fallserien und randomisierte Studien mit einer relativ kleinen Anzahl von Patienten haben gezeigt, dass unterschwellige gewebeschonende Mikropulslaser eine vergleichbare oder höhere Wirksamkeit als Standardlaser haben können, selbst ohne sichtbare Verbrennungen, mit reduzierten Nebenwirkungen. Dieser Laser ist möglicherweise einfacher zu verabreichen, da er auf den gesamten Makulabereich angewendet wird und daher möglicherweise weniger von den Fähigkeiten des Chirurgen abhängig ist.

Eine randomisierte Studie mit ausreichender Power, die Standardlaser mit DSML wie DIAMONDS vergleicht, würde den Patienten zugute kommen, indem sie starke Beweise dafür liefert, ob der eine oder der andere bevorzugt werden sollte. Dies ist wichtig, da der Laser wahrscheinlich noch viele Jahre lang eine Option für Patienten mit DMO bleiben wird. Da es sich bei DIAMONDS um eine pragmatische randomisierte Studie handelt, die in einer Umgebung des National Health Service (NHS) durchgeführt wird, werden ihre Ergebnisse wahrscheinlich für einige Zeit von Relevanz und praktischem Nutzen für den NHS sein. Aus der DIAMONDS-Studie werden mehrere Messwerte der Sehfunktion gewonnen, um weitere Erkenntnisse über die Auswirkungen von konventioneller und DSML auf die Netzhaut zu gewinnen. Die gewonnenen Erkenntnisse könnten auch auf andere Netzhauterkrankungen anwendbar sein.

Forschungshypothese

Die Hypothese ist, dass DSML dem Standardlaser für die Behandlung von Patienten mit DMO und einer zentralen Teilfelddicke von < 400 Mikron nicht unterlegen ist.

Studienziel

DIAMONDS zielt darauf ab, die klinische Wirksamkeit und Kosteneffizienz von DSML im Vergleich zu Standardlasern für die Behandlung von Menschen mit DMO und einer zentralen Netzhaut-Subfelddicke von < 400 Mikrometern zu bestimmen, für die eine Laserbehandlung derzeit von NICE empfohlen wird [2].

Hauptziel:

Das primäre Ziel von DIAMONDS ist es, 24 Monate nach der Behandlung von Patienten mit DMO zu bestimmen, ob DSML dem Standardlaser bei der Verbesserung oder Erhaltung des Sehvermögens gleich gut oder überlegen ist.

Sekundäre Ziele:

Die sekundären Ziele von DIAMONDS sind die Feststellung, ob DSML dem Standardlaser bei der Verbesserung oder Erhaltung des binokularen Sehens und des Gesichtsfelds, der Reduzierung/Beseitigung von DMO, der Verbesserung oder Verbesserung ihrer Gesundheit und der visuellen Lebensqualität gleich gut oder überlegen ist 24 Monate nach der Behandlung. Die relative Kosteneffizienz von DSML im Vergleich zum Standardlaser wird ebenfalls bewertet, ebenso wie die Nebenwirkungen dieser Behandlungen, die Anzahl der erforderlichen Laserbehandlungen und die Verwendung zusätzlicher Behandlungen (außer Laser) sowohl für DSML als auch für Standardlaser.

Patientenrekrutierung

Für die DIAMONDS-Studie müssen 266 Teilnehmer rekrutiert werden. Anhand einer elektronischen Datenbank eines typischen britischen Zentrums mit 600.000 Einwohnern bestätigten wir, dass 75 Patienten mit DMO < 400 Mikron in diesem Zentrum in einem Jahr untersucht wurden. Auf dieser Grundlage schätzen wir, dass die an DIAMONDS teilnehmenden Zentren, die eine Gesamtbevölkerung von mehr als 6.000.000 Menschen versorgen, während des Rekrutierungszeitraums mindestens 900 Menschen mit DMO < 400 Mikron untersuchen werden. Basierend auf unserer klinischen Erfahrung gehen wir davon aus, dass die meisten dieser Patienten für die Teilnahme an DIAMONDS in Frage kommen. Geht man konservativ davon aus, dass 50 % der geeigneten Patienten rechtzeitig für die Behandlung identifiziert werden und 70 % der Befragten, ob sie teilnehmen möchten, zustimmen werden, sollte die Forschungsgruppe in der Lage sein, die angestrebten 266 Personen in etwa 15 Monaten zu rekrutieren Jedes Zentrum rekrutiert durchschnittlich 2 Teilnehmer pro Monat.

Potenzielle Teilnehmer werden durch elektronische Patientendatenbanken in jedem der teilnehmenden Zentren, durch Überweisungen an Krankenhausaugendienste oder während ihres Aufenthalts in der Klinik identifiziert. Bei Identifizierung durch Suche in elektronischen Datenbanken (z. Medisoft, eine elektronische Datenbank, die routinemäßig in Augenkliniken verwendet wird) oder durch Überweisungsschreiben an die Krankenhaus-Augendienste können die potenziellen Teilnehmer zur Teilnahme an der Studie telefonisch oder über ein Einladungsschreiben angesprochen werden. Bei telefonischer Kontaktaufnahme werden die potenziellen Teilnehmer über die Studie informiert, bevor sie zu ihrem Krankenhaustermin kommen; bei nachgewiesener Teilnahmebereitschaft wird ihnen vor dem Kliniktermin eine Patienteninformation zugesandt. Dann wird bei ihrem klinischen Termin und bei Zustimmung zur Teilnahme eine Einverständniserklärung eingeholt und der Patient wird in der Studie rekrutiert, während er sich in der Klinik befindet. Wenn sie schriftlich angesprochen werden, werden dem potenziellen Teilnehmer vor seinem klinischen Termin ein Einladungsschreiben zur Teilnahme an der Studie und eine Packungsbeilage zur Verfügung gestellt. Dann, wie oben, wenn der Patient zu seinem klinischen Termin kommt, wird ihm, wenn er zur Teilnahme bereit ist, zugestimmt und er wird in die Studie aufgenommen. Unter den oben genannten Umständen haben potenzielle Teilnehmer mindestens 24 Stunden Zeit, um zu entscheiden, ob sie an der Studie teilnehmen möchten oder nicht.

Potenzielle Teilnehmer können auch in der Klinik identifiziert werden. In diesem Fall erhalten Sie an Ort und Stelle Informationen über die Studie, einschließlich einer Packungsbeilage. Unter diesen Umständen werden die Patienten gefragt, ob sie Zeit haben möchten, über ihre Teilnahme an der Studie nachzudenken, nachdem ihnen die Informationen zur Verfügung gestellt wurden und sie Zeit hatten, Fragen dazu zu stellen. Es ist vorgesehen, dass einige Patienten Zeit haben möchten, über ihre mögliche Teilnahme an der Studie nachzudenken, in diesem Fall wird ein weiterer Besuch für sie organisiert; Wenn sie bei diesem weiteren Besuch zur Teilnahme bereit sind, werden sie rekrutiert. Es ist auch vorgesehen, dass einige Patienten ihre Laserbehandlung nicht verschieben möchten (d. h. 24 Stunden Bedenkzeit haben und dann einen zusätzlichen Besuch vereinbaren müssen), möchten aber möglicherweise an der Studie teilnehmen. Unter diesen Umständen wird den Patienten die Zeit gegeben, die sie wünschen, um über die Studie nachzudenken, und sie werden, wenn sie bereit sind, noch am selben Tag rekrutiert zu werden, nach informierter Zustimmung für die Studie rekrutiert.

Pilotstudie

Eine interne Pilotstudie zur Bewertung der Machbarkeit wird durchgeführt. Dies wird bis zum 4. Monat des Rekrutierungszeitraums dauern, bis zu diesem Zeitpunkt sollen 50 Patienten rekrutiert worden sein. Die Meilensteine ​​für die Durchführbarkeit der Rekrutierung sind wie folgt. Wenn die Rekrutierungsraten 75-100 % Rekrutierung erreichen, werden wir mit der Studie fortfahren; Wenn wir eine Rekrutierung von 50-75 % erreichen, werden wir mit der Studie fortfahren, nachdem die Screening-Protokolle und das Protokoll überprüft wurden und die Hindernisse für eine angemessene Rekrutierung beseitigt wurden; Wenn wir 25-50 % der erforderlichen Anzahl rekrutieren, wird die Studie erst fortgesetzt, nachdem die Screening-Protokolle und das Protokoll überprüft wurden und nach Genehmigung durch NIHR HTA zusätzliche Standorte eröffnet wurden. Sollte Rekrutierung sein

Randomisierung – Behandlungszuweisung

Sobald die Zustimmung von Patienten eingeholt wurde, die die Eignungskriterien erfüllen, werden sie für die Studie rekrutiert.

An dem Tag, an dem das Laserverfahren durchgeführt wird, werden die Teilnehmer mithilfe eines automatisierten Randomisierungssystems 1:1 randomisiert, um DSML- oder Standardlaser zu erhalten. Der örtliche Augenarzt ist die Person, die mit dem automatisierten Randomisierungssystem interagiert, um die zufällige Zuordnungssequenz zu generieren. Das Laserverfahren sollte innerhalb von 2 Wochen nach dem Basisbesuch durchgeführt werden. Wenn die Laserbehandlung nicht am selben Tag wie der Basisbesuch durchgeführt wird, sollte die Berechtigung vor Beginn der Laserbehandlung erneut bestätigt werden.

Ein Minimierungsalgorithmus wird verwendet, um eine ausgewogene Verteilung der Patienten auf die beiden Behandlungsgruppen für die folgenden wichtigen Prognosefaktoren sicherzustellen: Zentrum, Entfernung BCdVA bei Vorstellung [≥ 69 ETDRS-Buchstaben (Snellen-Äquivalent von ≥ 20/40; logMAR ≥ 0,3); 24-68 ETDRS-Buchstaben (Snellen-Äquivalent ≤20/50; logMAR 0,4-1,2) vorherige Anwendung von Anti-VEGF-Therapien im Studienauge, vorherige Anwendung einer Makula-Laserbehandlung im Studienauge.

Wenn ein Patient für die Randomisierung bereit ist, sollte der Standort auf das automatisierte Randomisierungssystem zugreifen und alle angeforderten Informationen ausfüllen. Der Randomisierungsdienst weist jedem Patienten eine eindeutige Studienkennung zu und stellt die Behandlungszuordnung aus, um sicherzustellen, dass die Zuordnung jedes Patienten bis zu dem Zeitpunkt, zu dem sie erteilt wird, verborgen bleibt. Der Randomisierungsdienst bestätigt die Randomisierungsdetails per E-Mail an den Standort und die NICTU.

Die zum Zeitpunkt der Randomisierung zugewiesene eindeutige Studienkennung wird während der gesamten Studie zum Zwecke der Patientenidentifikation verwendet.

Maskierung der Behandlungszuordnung

Diese randomisierte Studie ist als pragmatische Studie konzipiert, sodass ihre Ergebnisse sofort in einer NHS-Umgebung anwendbar sind. Aus diesem Grund werden Augenärzte, die in jedem der teilnehmenden Zentren Laserbehandlungen für DMO durchführen, auch die Behandlung für die Studie durchführen. Obwohl Augenärzte, die die Behandlung durchführen, aus offensichtlichen Gründen in Bezug auf den verwendeten Laser nicht maskiert werden, werden alle Anstrengungen unternommen, um sicherzustellen, dass Teilnehmer und Ergebnisbewerter (z. Optometristen, die die Sehfunktion messen, Fotografen/Techniker/Krankenschwestern, die OCT-Bilder erhalten, und Augentechniker, die Gesichtsfelder erhalten) werden für die zugewiesene Behandlung maskiert. Die Patienten werden vor, während und nach der Laserbehandlung nicht darüber informiert, welche Lasertechnologie für ihre Behandlung verwendet wurde.

In ähnlicher Weise haben die Ermittler, die Ergebnismessungen erhalten, nur Zugriff auf das CNI-Heft (aber nicht auf die Notizen der Patienten), das keine Informationen in Bezug auf den Lasertyp enthält, der dem Patienten zugewiesen oder erhalten wurde.

Teilnehmerbindung und Nachverfolgung

Lokale Studiengruppen, die von jedem lokalen PI unterstützt werden, werden sicherstellen, dass die Teilnahme an dieser pragmatischen Studie keine Belastung für die Teilnehmer darstellt, und sicherstellen, dass die Beibehaltung während des 2-Jahres-Zeitraums der Studie erreicht wird.

Die Patienten werden gemäß der routinemäßigen klinischen Standardversorgung in 4-Monats-Intervallen (Basislinie und in den Monaten 4, 8, 12, 16, 20 und 24) für insgesamt 7 Besuche nachbeobachtet.

Um eine angemessene Nachsorge der Teilnehmer zu gewährleisten, werden die Teilnehmer in der Woche vor dem Studienbesuch per Telefon, SMS oder Anruf daran erinnert. Dies wird entweder von Research Nurses oder von Verwaltungspersonal in jedem der teilnehmenden Zentren durchgeführt.

Bewertung der Sicherheit

Die Sicherheit der Behandlung wird bei jedem Besuch bewertet, indem alle Komplikationen während oder nach der Laserbehandlung notiert werden, einschließlich selbstberichteter Sehstörungen, > 10-Buchstaben-ETDRS-Sehschärfeverlust und > 15-Buchstaben-ETDRS-Sehschärfeverlust. Die Patienten werden nach reduziertem Farbsehen, Vorhandensein von parazentralen Skotomen und/oder Verzerrung ("Welligkeit" von geraden Linien) befragt. Obwohl es unwahrscheinlich ist, dass schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) im Zusammenhang mit den Studienverfahren auftreten, werden Aufzeichnungen über alle SUE geführt. Die NICTU ist dafür verantwortlich, den Sponsor und die Forschungsethikkommission über SUE und alle Studienzentren über SUE zu informieren. Das DMEC wird routinemäßig Informationen zu allen SUEs bereitstellen.

Probengröße

Die Studie ist darauf ausgelegt, die Nichtunterlegenheit von DSML in Bezug auf den primären Endpunkt (BCdVA im Studienauge nach 24 Monaten) zu demonstrieren. Die Studie wird eine ausreichende statistische Aussagekraft haben, um die Überlegenheit eines Lasers gegenüber dem anderen zu bestimmen. Darüber hinaus wird die Studie auch eine ausreichende statistische Aussagekraft haben, um die Gleichwertigkeit der Laser zu bestimmen.

Basierend auf einem Mittelwert (Standardabweichung (SD)) von 0,08 (0,23) log MAR für die BCdVA-Änderung gegenüber dem Ausgangswert für den Standardbehandlungslaser [3] und einer zulässigen maximalen Differenz von 0,1 log MAR (5 ETDRS-Buchstaben) zwischen den Gruppen wird dies geschätzt die Studie erfordert 113 Patienten pro Arm bei 90 % Power und einem Signifikanzniveau von 0,05. Unter Berücksichtigung einer möglichen Dropout-Rate von 15 %, die ähnlich ist wie in anderen randomisierten Studien zum diabetischen Makulaödem, deren Ergebnisse nach 24 Monaten bestimmt wurden [15, 16], werden insgesamt 266 Patienten für die Studie benötigt.

Als Nichtunterlegenheitsgrenze wurde eine zulässige maximale Differenz von 5 ETDRS-Buchstaben zwischen den Gruppen gewählt, da eine Differenz von 5 ETDRS-Buchstaben nicht als klinisch relevant oder bedeutsam für die Patienten angesehen würde (2).

Die vorgeschlagene Stichprobengröße von 113 pro Gruppe (die einen Ausfall von 15 % zulässt) reicht auch aus, um einen mittleren Unterschied zwischen Lasern von 37,7 Mikrometern in der zentralen Netzhautdicke zu erkennen (basierend auf einer Standardabweichung von 86,8 gemäß [4] und 6,55 Zoll NEI-VFQ basierend auf einem SD von 15,1 nach [17]

Dies sind wichtige sekundäre Ergebnisse dieser Studie. Diese Unterschiede in der zentralen Netzhautdicke und den NEI-VFQ-Scores sind beides klinisch relevante Unterschiede [18, 19].