Una comparación de láser estándar con láser Micropulse para el tratamiento del edema macular diabético. (DIAMONDS)

Antecedentes

El láser ha sido el tratamiento de elección para las personas con edema macular diabético (DMO) desde que el ETDRS demostró sus efectos beneficiosos en 1985 [1]. En una evaluación reciente [2], el Instituto Nacional de Excelencia en Salud y Atención (NICE, por sus siglas en inglés) recomendó el uso continuado del láser de umbral estándar para tratar a las personas con DMO y un grosor de la retina central de <400 micrones porque el tratamiento con láser es clínicamente eficaz y rentable. en este grupo de pacientes. Sin embargo, el tratamiento con láser convencional puede tener efectos secundarios que incluyen escotomas paracentrales (áreas alrededor de la visión central en las que los pacientes no ven; esto puede afectar la capacidad de leer y conducir), agrandamiento de la cicatriz del láser con el tiempo con posible pérdida visual, reducción del color visión y membrana epirretiniana/fibrosis subretiniana. Si se aplica accidentalmente un láser convencional en el centro de la retina, se produciría una pérdida visual profunda.

Pequeñas series de casos y pequeños ensayos aleatorios sugirieron que DSML tiene una eficacia comparable o superior, pero puede tener menos efectos secundarios que el láser convencional. Así, Lavinsky y colaboradores [3], en un ensayo en el que los participantes fueron aleatorizados para recibir láser de umbral estándar (n=42), DSML de densidad normal (n=39) o DSML de alta densidad (n=42) mostraron superioridad de este último con con respecto a la mejora de la agudeza visual y la reducción del grosor de la retina a los 12 meses de seguimiento [3]. En un ensayo aleatorizado con 50 pacientes con DMO, Vujosevic y colegas [4] no encontraron diferencias en términos de agudeza visual o grosor de la retina central entre el láser de umbral estándar y DSML, pero se logró un aumento estadísticamente significativo de la sensibilidad de la retina, medida con microperimetría después de DSML sin cicatrices de láser presentes en la retina, según lo revelado por el examen de fondo de ojo y las imágenes de autofluorescencia a los 12 meses de seguimiento [4]. De manera similar, los ensayos aleatorios de Kumar y asociados [5], Figueira y colaboradores [6] y Laursen y asociados [7] incluyeron 20, 53 y 16 pacientes respectivamente, y una duración de seguimiento de 18 semanas, 12 meses y 5 meses respectivamente , no encontraron diferencias en la agudeza visual y el espesor de la retina central entre el láser umbral convencional y el láser subumbral de diodo. Una revisión publicada recientemente [8] concluyó que los datos disponibles sugerían una eficacia similar o superior de DSML (en comparación con el láser de umbral estándar) con menos o ningún daño en la retina. Es posible que DSML pueda permitir una administración de tratamiento más estándar para todos los pacientes dado que se aplica a toda el área macular de manera confluente, en lugar de zonas que el oftalmólogo tratante puede percibir como engrosadas o áreas de sospecha de fuga. o isquemia extrafoveal basada en la angiografía con fluoresceína, reduciendo/minimizando la posible variabilidad en los resultados obtenidos.

Aunque los datos publicados sugieren que DSML puede ser superior al láser de umbral convencional, el conocimiento actual se basa en los resultados de ensayos aleatorios con un pequeño número de pacientes seguidos durante no más de 12 meses. Además, en estos estudios anteriores no se evaluaron resultados importantes como la rentabilidad del tratamiento, los efectos del láser en el campo visual y los resultados informados por los pacientes. Se requieren pruebas más sólidas para respaldar la formulación de políticas y las decisiones de inversión.

Justificación del estudio

El edema macular diabético (DMO) es la causa más común de ceguera irreversible entre las personas con diabetes mellitus y retinopatía diabética (RD). Se estimó que solo en Inglaterra, la prevalencia de OMD en uno o ambos ojos era de 166 325 o el 7 % de todas las personas con diabetes, de las cuales el 40 % presentaba alguna reducción de la agudeza visual [9]. DMO representa la acumulación de líquido en la mácula, el área responsable de la visión detallada central. A medida que se acumula líquido, se produce pérdida visual. NICE [2] ha recomendado el uso de láser de umbral estándar para tratar a las personas con DMO y un espesor retiniano de < 400 micras, medido mediante una técnica de imagen llamada tomografía de coherencia óptica (OCT), porque domina en comparación con anti-VEGF (ranibizumab o aflibercept) tratamiento. Los ensayos aleatorios demostraron la eficacia del láser para prevenir la pérdida visual en personas con DMO. El ETDRS encontró una reducción del 50 % en la pérdida visual 3 años después del láser y ensayos aleatorios recientes han demostrado que hasta el 35 % de los pacientes experimentan una mejora en la visión de al menos 10 letras ETDRS después del láser. Además, aproximadamente el 50% de las personas que reciben terapia anti-VEGF aún requieren láser macular dentro de los primeros dos años de tratamiento.

Por lo tanto, el láser sigue siendo una opción eficaz para las personas con DR y DMO. Sin embargo, los efectos secundarios del láser incluyen escotomas paracentrales, que pueden afectar la capacidad para realizar tareas que requieren una visión cercana precisa, como leer, y la capacidad para conducir; agrandamiento de la cicatriz del láser con el tiempo con una pérdida visual potencialmente asociada; visión de color reducida; membrana epirretiniana y formación de fibrosis subretiniana, entre otras. Si el láser se aplica accidentalmente en el centro de la mácula, se produciría una marcada pérdida visual central.

El láser de umbral estándar se realiza mediante un láser de onda continua que produce una quemadura visible (una marca "gris") en la retina. Las células de la retina en el sitio de la quemadura mueren. La energía del láser es absorbida por una de las capas de la retina, el epitelio pigmentario de la retina (EPR), y se convierte en calor. Aunque los mecanismos de acción del láser de umbral convencional no se comprenden completamente, se cree que tiene su efecto al actuar sobre las células RPE aún viables alrededor del sitio del punto láser. A medida que el calor se propaga por conducción, también puede ocurrir un efecto dañino en las capas de la retina que recubren el EPR, incluidos los fotorreceptores (células visuales). El láser estándar requiere una experiencia considerable por parte del médico para identificar las áreas involucradas a las que se debe apuntar el láser. Las áreas afectadas que requieren láser pueden determinarse mediante biomicroscopía con lámpara de hendidura utilizando una lente de contacto, con la ayuda de tomografía de coherencia óptica y/o angiografía con fluoresceína.

Recientemente, se introdujo DSML. En DSML, se aplican una serie de pulsos de láser cortos repetitivos ("micropulso"), en lugar de una emisión de onda continua, cada uno separado por un largo tiempo de inactividad que reduce el aumento de temperatura en el tejido que sigue al láser convencional. De esta manera, se logra un efecto subletal en el RPE con la preservación de la retina neurosensorial suprayacente y las células visuales. Pequeñas series de casos y ensayos aleatorizados que incluyeron un número relativamente pequeño de pacientes han demostrado que el láser de micropulso con conservación de tejido por debajo del umbral puede tener una eficacia comparable o mayor que el láser estándar, incluso en ausencia de una quemadura visible, con efectos secundarios reducidos. Este láser puede ser más fácil de administrar porque se aplica a toda el área macular y, por lo tanto, puede depender menos de las habilidades del cirujano.

Un ensayo aleatorizado con un poder estadístico adecuado que compare el láser estándar con el DSML, como DIAMONDS, beneficiaría a los pacientes al proporcionar pruebas sólidas para recomendar si se debe preferir uno u otro. Esto es importante porque es probable que el láser siga siendo una opción para los pacientes con DMO durante muchos años. Además, debido a que DIAMONDS es un ensayo aleatorizado pragmático realizado en un entorno del Servicio Nacional de Salud (NHS), es probable que sus hallazgos sean de relevancia y uso práctico para el NHS durante algún tiempo. Se obtendrán varias medidas de la función visual del ensayo DIAMONDS para obtener más conocimiento sobre los efectos del DSML convencional y en la retina. El conocimiento adquirido también podría ser aplicable a otros trastornos de la retina.

Hipótesis de la investigación

La hipótesis es que DSML no es inferior al láser estándar para el tratamiento de pacientes con DMO y un grosor de subcampo central de < 400 micrones.

Objetivo del estudio

DIAMONDS tiene como objetivo determinar la efectividad clínica y la rentabilidad de DSML en comparación con el láser estándar para el tratamiento de personas con DMO y un grosor del subcampo central de la retina de < 400 micrones, para los cuales NICE recomienda actualmente el tratamiento con láser [2].

Objetivo primario:

El objetivo principal de DIAMONDS es determinar si DSML es tan bueno o superior al láser estándar para mejorar o preservar la visión 24 meses después del tratamiento en pacientes con DMO.

Objetivos secundarios:

Los objetivos secundarios de DIAMONDS son determinar si DSML es tan bueno o superior al láser estándar para mejorar o preservar la visión binocular y el campo visual, reducir/limpiar DMO, permitir que los pacientes tratados alcancen estándares de conducción y mejoren su salud y calidad de vida relacionada con la visión. a los 24 meses después del tratamiento. También se evaluará la rentabilidad relativa de DSML en comparación con el láser estándar, así como los efectos secundarios de estos tratamientos, la cantidad de tratamientos con láser necesarios y el uso de tratamientos adicionales (aparte del láser) tanto para DSML como para láser estándar.

Reclutamiento de pacientes

El ensayo DIAMONDS requiere que se recluten 266 participantes. Usando una base de datos electrónica de un centro típico del Reino Unido que atiende a una población de 600 000, confirmamos que 75 pacientes con DMO de < 400 micrones fueron evaluados en este centro en un año. En base a esto, estimamos que los centros participantes en DIAMANTES, que atienden a una población total de más de 6.000.000 de personas, evaluarán al menos a 900 personas con DMO < 400 micras durante el periodo de reclutamiento. Según nuestra experiencia clínica, anticipamos que la mayoría de estos pacientes serán elegibles para participar en DIAMANTES. Estimando, de manera conservadora, que el 50% de los pacientes elegibles serán identificados a tiempo para el tratamiento y que el 70% de los que se les preguntó si desean participar estarán de acuerdo, el grupo de investigación debería poder reclutar a las 266 personas seleccionadas en aproximadamente 15 meses, con cada centro reclutando un promedio de 2 participantes por mes.

Los participantes potenciales serán identificados a través de bases de datos electrónicas de pacientes en cada uno de los centros participantes, a través de referencias a los Servicios Oftalmológicos del Hospital o mientras se encuentran en la clínica. Si se identifica a través de búsquedas en bases de datos electrónicas (p. Medisoft, una base de datos electrónica de uso rutinario en las Clínicas Oftalmológicas) o a través de cartas de derivación a los Servicios Oftalmológicos del Hospital, se puede acercar a los participantes potenciales para que participen en el estudio por teléfono o mediante una carta de invitación. Cuando se contacte por teléfono, se informará a los posibles participantes sobre el estudio antes de que acudan a su cita en el Hospital; si se demuestra la voluntad de participar, se les enviará un folleto de información para el paciente antes de la cita clínica. Luego, en su cita clínica y si acepta participar, se obtendrá el consentimiento informado y el paciente será reclutado en el estudio mientras esté en la clínica. Si se les contacta por carta, se le proporcionará una carta de invitación para participar en el estudio y un folleto de información para el paciente antes de su cita clínica. Luego, como se indicó anteriormente, cuando el paciente acuda a su cita clínica, si desea participar, recibirá su consentimiento y se inscribirá en el estudio. Bajo las circunstancias anteriores, los participantes potenciales tendrán un mínimo de 24 horas para decidir si desean o no participar en el estudio.

Los participantes potenciales también pueden ser identificados mientras están en la clínica. En este caso, la información sobre el estudio se dará allí mismo, incluyendo un folleto de información para el paciente. En estas circunstancias, se preguntará a los pacientes si desean tener tiempo para pensar en su participación en el estudio una vez que se les haya proporcionado la información y una vez que hayan tenido tiempo para hacer preguntas al respecto. Se prevé que a algunos pacientes les gustaría tener tiempo para pensar en su posible participación en el estudio, en cuyo caso se les organizará una nueva visita; si en esta nueva visita están dispuestos a participar, serán reclutados. También se prevé que algunos pacientes no deseen retrasar su tratamiento con láser (es decir, tener 24 horas para pensarlo y luego tener que programar una visita adicional), pero puede desear participar en el estudio. En estas circunstancias, a los pacientes se les dará el tiempo que deseen para pensar en el estudio y, si desean ser reclutados el mismo día, luego del consentimiento informado, serán reclutados para el ensayo.

Estudio piloto

Se llevará a cabo un estudio piloto interno para evaluar la viabilidad. Esto se extenderá hasta el mes 4 del período de reclutamiento, momento en el cual se espera haber reclutado a 50 pacientes. Los hitos de factibilidad de contratación serán los siguientes. Si las tasas de reclutamiento alcanzan el 75-100 % de reclutamiento, avanzaremos con el ensayo; si logramos un reclutamiento del 50% al 75%, avanzaremos con el ensayo después de revisar los registros de selección y el protocolo y después de que se aborden las barreras para lograr un reclutamiento adecuado; si reclutamos entre el 25 y el 50 % del número requerido, el ensayo avanzará solo después de que se revisen los registros de selección y el protocolo, y luego de la aprobación por NIHR HTA, se abrirán sitios adicionales. ¿Debe ser el reclutamiento

Aleatorización - Asignación al tratamiento

Una vez que se haya obtenido el consentimiento de los pacientes que cumplan con los criterios de elegibilidad, serán reclutados para el estudio.

El día en que se realizará el procedimiento con láser, los participantes serán asignados al azar 1:1 para recibir DSML o láser estándar mediante un sistema de asignación al azar automatizado. El oftalmólogo local será la persona que interactúe con el sistema de aleatorización automatizado para generar la secuencia de asignación aleatoria. El procedimiento con láser debe realizarse dentro de las 2 semanas posteriores a la visita inicial. Si el tratamiento con láser no se realiza el mismo día que la visita inicial, se debe confirmar la elegibilidad nuevamente antes de realizar el tratamiento con láser.

Se utilizará un algoritmo de minimización para garantizar una asignación equilibrada de pacientes en los dos grupos de tratamiento para los siguientes factores pronósticos importantes: centro, distancia BCdVA en la presentación [≥ 69 letras ETDRS (equivalente de Snellen de ≥ 20/40; logMAR ≥ 0,3); 24-68 letras ETDRS (equivalente de Snellen ≤20/50; logMAR 0,4-1,2) uso previo de terapias anti-VEGF en el ojo del estudio, uso previo de tratamiento con láser macular en el ojo del estudio.

Cuando un paciente está listo para ser aleatorizado, el sitio debe acceder al sistema de aleatorización automatizado y completar toda la información solicitada. El servicio de aleatorización asignará un identificador de ensayo único a cada paciente y emitirá la asignación del tratamiento, asegurándose de que la asignación de cada paciente permanezca oculta hasta el momento de su emisión. El servicio de aleatorización confirmará los detalles de la aleatorización por correo electrónico al sitio y a la UCIN.

El identificador único del ensayo asignado en el momento de la aleatorización se utilizará durante todo el ensayo con fines de identificación del paciente.

Enmascaramiento de la asignación del tratamiento

Este ensayo aleatorizado está diseñado para ser un ensayo pragmático, de modo que sus resultados sean aplicables de inmediato en un entorno del NHS. Por esta razón, los oftalmólogos que realizan tratamientos con láser para DMO en cada uno de los centros participantes también administrarán el tratamiento para el ensayo. Aunque, por razones obvias, los oftalmólogos que brindan el tratamiento no estarán enmascarados con respecto al láser utilizado, se hará todo lo posible para garantizar que los participantes y los evaluadores de resultados (p. optometristas que miden la función visual, fotógrafos/técnicos/enfermeras que obtienen imágenes OCT y técnicos oftálmicos que obtienen campos visuales) estarán enmascarados al tratamiento asignado. No se informará a los pacientes antes, durante y después del tratamiento con láser sobre qué tecnología de láser se utilizó para su tratamiento.

Del mismo modo, los investigadores que obtengan medidas de resultado solo tendrán acceso al cuadernillo de CRF (pero no a las notas de los pacientes) que no contendrá información con respecto al tipo de láser que se le asignó o recibió al paciente.

Retención y seguimiento de participantes

Los grupos de estudio locales, apoyados por cada PI local, se asegurarán de que la participación en este ensayo pragmático no represente una carga para los participantes y asegurarán que se logre la retención durante el período de 2 años del estudio.

Los pacientes serán seguidos, según la atención clínica estándar de rutina, en intervalos de 4 meses (al inicio y en los meses 4, 8, 12, 16, 20 y 24) para un total de 7 visitas.

Para garantizar un seguimiento adecuado de los participantes, se les recordará por teléfono, mensaje de texto o llamada la semana anterior a la visita del estudio. Será realizado por enfermeras investigadoras o por personal administrativo de cada uno de los centros participantes.

Evaluación de la seguridad

La seguridad del tratamiento se evaluará en cada visita al observar cualquier complicación durante o después del tratamiento con láser, incluidos los trastornos visuales autoinformados, una pérdida de agudeza visual de ETDRS con una puntuación de > 10 letras y una pérdida de agudeza visual de ETDRS con una puntuación de > 15 letras. Se preguntará a los pacientes sobre la reducción de la visión de los colores, la presencia de escotomas paracentrales y/o distorsión ("ondulación" de las líneas rectas). Aunque es poco probable que ocurran eventos adversos graves (SAE) relacionados con los procedimientos del estudio, se mantendrá un registro de todos los SAE. La UCIN será responsable de informar al Patrocinador y al Comité de Ética de la Investigación sobre cualquier SAE a todos los sitios de estudio sobre cualquier SAE. El DMEC proporcionará información sobre todos los SAE de manera rutinaria.

Tamaño de la muestra

El estudio está diseñado para demostrar la no inferioridad de DSML con respecto al resultado primario (BCdVA en el ojo del estudio a los 24 meses). El estudio tendrá suficiente poder estadístico para determinar la superioridad de un láser sobre el otro. Además, el estudio también tendrá suficiente poder estadístico para determinar la equivalencia de los láseres.

Basado en una media (desviación estándar (DE)) de 0,08 (0,23) log MAR para el cambio de BCdVA desde el inicio para el láser de atención estándar [3] y una diferencia máxima permitida de 0,1 logMAR (5 letras ETDRS) entre grupos, se estima que el ensayo requerirá 113 pacientes por brazo con una potencia del 90 % y un nivel de significancia de 0,05. Permitiendo una posible tasa de abandono del 15 %, que es similar a la observada en otros ensayos aleatorios sobre edema macular diabético con resultados determinados a los 24 meses [15, 16], se requerirá un total de 266 pacientes para el estudio.

Se eligió una diferencia máxima permitida de 5 letras ETDRS entre los grupos como margen de no inferioridad porque una diferencia de 5 letras ETDRS no se consideraría clínicamente relevante o significativa para los pacientes (2).

El tamaño de muestra propuesto de 113 por grupo (que permite un 15 % de abandono) también será suficiente para detectar una diferencia media entre láseres de 37,7 micrones en el espesor de la retina central (basado en una SD de 86,8 según [4] y 6,55 en NEI-VFQ basado en una SD de 15,1 según [17]

que son resultados secundarios importantes en este estudio. Estas diferencias en el grosor de la retina central y las puntuaciones NEI-VFQ son diferencias clínicamente relevantes [18, 19].