En sammenligning af standardlaser med mikropulslaser til behandling af diabetisk makulaødem. (DIAMONDS)

Baggrund

Laser har været den foretrukne behandling for mennesker med diabetisk makulært ødem (DMO), siden dets gavnlige virkninger blev demonstreret af ETDRS i 1985 [1]. I en nylig vurdering [2] anbefalede National Institute of Health and Care Excellence (NICE) fortsat brug af standardtærskellaser til behandling af mennesker med DMO og central nethindetykkelse på < 400 mikron, fordi laserbehandling er klinisk effektiv og omkostningseffektiv. i denne patientgruppe. Konventionel laserbehandling kan dog have bivirkninger, herunder paracentrale scotomer (områder omkring det centrale syn, som patienterne ikke kan se; disse kan påvirke evnen til at læse og køre), forstørrelse af laserarret over tid med potentielt synstab, reduceret farve syn og epiretinal membran/subretinal fibrose. Hvis konventionel laser ved et uheld påføres midten af ​​nethinden, vil der opstå et dybt synstab.

Små caseserier og små randomiserede forsøg antydede, at DSML har sammenlignelig eller overlegen effektivitet, men kan have færre bivirkninger end konventionel laser. Således viste Lavinsky og samarbejdspartnere [3], i et forsøg, hvor deltagerne blev randomiseret til at modtage standardtærskellaser (n=42), normaldensitets-DSML (n=39) eller højdensitets-DSML (n=42) overlegenhed af sidstnævnte med med hensyn til forbedring af synsstyrken og reduceret nethindetykkelse ved 12 måneders opfølgning [3]. I et randomiseret forsøg med 50 patienter med DMO fandt Vujosevic og kolleger [4] ingen forskelle med hensyn til synsstyrke eller central retinal tykkelse mellem standard tærskellaser og DSML, men en statistisk signifikant øget retinal følsomhed, målt med mikroperimetri blev opnået efter DSML uden laserar til stede i nethinden, som afsløret ved fundusundersøgelse og autofluorescensbilleder ved 12 måneders opfølgning [4]. Tilsvarende omfattede randomiserede forsøg foretaget af Kumar og associerede [5], Figueira og kolleger [6] og Laursen og associerede [7] henholdsvis 20, 53 og 16 patienter og en opfølgningsvarighed på henholdsvis 18 uger, 12 måneder og 5 måneder , fandt ingen forskelle i synsstyrke og central retinal tykkelse mellem konventionel tærskellaser og diodeundertærskellaser. En nylig offentliggjort gennemgang [8] konkluderede, at tilgængelige data antydede lignende eller overlegen effektivitet af DSML (sammenlignet med standardtærskellaser) med mindre eller ingen nethindeskade. Det er muligt, at DSML muliggør en mere standard levering af behandling til alle patienter, da den påføres hele makulærområdet på en sammenflydende måde, snarere end til zoner, som den behandlende øjenlæge kan opfatte som fortykkede eller til områder med mistanke om lækage eller ekstrafoveal iskæmi baseret på fluoresceinangiografi, hvilket reducerer/minimerer mulig variabilitet i de opnåede resultater.

Selvom offentliggjorte data tyder på, at DSML kan være overlegen i forhold til konventionel tærskellaser, er den nuværende viden baseret på resultater af randomiserede forsøg med et lille antal patienter fulgt i højst 12 måneder. Desuden blev vigtige resultater såsom omkostningseffektivitet af behandlingen, laserens effekt på synsfeltet og patientrapporterede resultater ikke evalueret i disse tidligere undersøgelser. Der kræves stærkere beviser for at understøtte beslutninger om politikker og investeringer.

Begrundelse for undersøgelsen

Diabetisk makulært ødem (DMO) er den hyppigste årsag til irreversibel blindhed blandt mennesker med diabetes mellitus og diabetisk retinopati (DR). Det blev anslået, at i England alene var prævalensen af ​​DMO i det ene eller begge øjne 166.325 eller 7% af alle mennesker med diabetes, hvoraf 40% havde en vis reduktion i synsstyrken [9]. DMO repræsenterer ophobning af væske i macula, det område, der er ansvarligt for centralt detaljeret syn. Efterhånden som væske ophobes, opstår synstab. NICE [2] har anbefalet brugen af ​​standardtærskellaser til behandling af mennesker med DMO og nethindetykkelse på < 400 mikron, målt ved hjælp af en billedbehandlingsteknik kaldet optisk kohærenstomografi (OCT), fordi den dominerede sammenlignet med anti-VEGF (ranibizumab). eller aflibercept) behandling. Randomiserede forsøg viste effektiviteten af ​​laser til at forhindre synstab hos mennesker med DMO. ETDRS fandt en 50 % reduktion i synstab 3 år efter laser, og nylige randomiserede forsøg har vist, at så meget som 35 % af patienterne oplever en forbedring i synet på mindst 10 ETDRS bogstaver efter laser. Ydermere har ca. 50 % af personer, der gennemgår anti-VEGF-behandling, stadig brug for makulær laser inden for de første to års behandling.

Laser er således fortsat en effektiv mulighed for mennesker med DR og DMO. Bivirkninger af laser omfatter imidlertid paracentrale scotomer, som kan påvirke evnen til at udføre opgaver, der kræver præcist nærsyn, såsom læsning og evnen til at køre bil; forstørrelse af laserarret over tid med et potentielt associeret synstab; reduceret farvesyn; epiretinal membran og subretinal fibrosedannelse, blandt andre. Hvis laseren ved et uheld påføres midten af ​​makulaen, vil der opstå et markant centralt synstab.

Standard tærskellaser udføres ved hjælp af en kontinuerlig bølgelaser, der frembringer en synlig forbrænding (et "grå" mærke) i nethinden. Nethindeceller på stedet for forbrændingen dræbes. Laserenergien absorberes af et af nethindens lag, retinalt pigmentepitel (RPE), og omdannes til varme. Selvom virkningsmekanismerne for konventionel tærskellaser ikke er fuldstændigt forstået, menes det, at det har sin virkning ved at virke på stadig levedygtige RPE-celler omkring stedet for laserpletten. Efterhånden som varme spredes ved ledning, kan der også forekomme en skadelig effekt i retinale lag, der ligger over RPE, herunder fotoreceptorerne (visuelle celler). Standardlaser kræver betydelig ekspertise af klinikeren for at identificere involverede områder, som laseren skal rettes mod. Berørte områder, der kræver laser, kan bestemmes ved spaltelampebiomikroskopi ved hjælp af en kontaktlinse ved hjælp af optisk kohærenstomografi og/eller fluoresceinangiografi.

For nylig blev DSML introduceret. I DSML påføres en række gentagne korte laserimpulser ("mikropuls") i stedet for en kontinuerlig bølgeemission, hver adskilt af en lang off-tid, som reducerer den øgede temperatur i vævet, der følger efter konventionel laser. På denne måde opnås en subletal effekt på RPE med bevarelse af den overliggende neurosensoriske nethinde og visuelle celler. Små case-serier og randomiserede forsøg med et relativt lille antal patienter har vist, at subtærskelvævsbesparende mikropulslaser kan have sammenlignelig eller højere effektivitet end standardlaser, selv i fravær af en synlig forbrænding, med reducerede bivirkninger. Denne laser kan være lettere at levere, fordi den påføres hele makulærområdet og derfor kan være mindre afhængig af kirurgens færdigheder.

Et tilstrækkeligt drevet randomiseret forsøg, der sammenligner standardlaser versus DSML, såsom DIAMONDS, ville gavne patienterne ved at give stærke beviser til at rådgive om det ene eller det andet bør foretrækkes. Dette er vigtigt, fordi det er sandsynligt, at laser vil forblive en mulighed for patienter med DMO i mange år fremover. Fordi DIAMONDS er et pragmatisk randomiseret forsøg udført i et nationalt sundhedsvæsen (NHS), vil dets resultater sandsynligvis være af relevans og praktisk brug for NHS i nogen tid. Adskillige mål for synsfunktion vil blive opnået fra DIAMONDS forsøget for at opnå yderligere viden om virkningerne af konventionel og DSML i nethinden. Den opnåede viden kan også anvendes til andre nethindelidelser.

Forskning Hypotese

Hypotesen er, at DSML er non-inferior til standard laser til behandling af patienter med DMO og en central subfield tykkelse på < 400 mikron.

Studiemål

DIAMONDS har til formål at bestemme den kliniske effektivitet og omkostningseffektivitet af DSML sammenlignet med standardlaser til behandling af mennesker med DMO og central retinal subfelttykkelse på < 400 mikron, for hvilken laserbehandling i øjeblikket anbefales af NICE [2].

Primært mål:

Det primære formål med DIAMONDS er at afgøre, om DSML er lige så god eller overlegen i forhold til standardlaser til at forbedre eller bevare synet 24 måneder efter behandling hos patienter med DMO.

Sekundære mål:

De sekundære mål med DIAMONDS er at afgøre, om DSML er lige så god eller overlegen i forhold til standardlaser til at forbedre eller bevare kikkertsyn og synsfelt, reducere/rydde DMO, give behandlede patienter mulighed for at opnå kørestandarder og forbedre deres helbred og synsrelaterede livskvalitet 24 måneder efter behandlingen. Den relative omkostningseffektivitet af DSML sammenlignet med standardlaser vil også blive evalueret, såvel som bivirkninger af disse behandlinger, antal krævede laserbehandlinger og brug af yderligere behandlinger (bortset fra laser) for både DSML og standardlaser.

Patientrekruttering

DIAMONDS forsøget kræver 266 deltagere for at blive rekrutteret. Ved at bruge en elektronisk database fra et typisk britisk center, der betjener en befolkning på 600.000, bekræftede vi, at 75 patienter med DMO på < 400 mikron blev evalueret på dette center på et år. På baggrund af dette vurderer vi, at de centre, der deltager i DIAMONDS, som betjener en samlet befolkning på mere end 6.000.000 mennesker, vil vurdere mindst 900 personer med DMO < 400 mikron i rekrutteringsperioden. Baseret på vores kliniske erfaring forventer vi, at de fleste af disse patienter vil være berettiget til at deltage i DIAMONDS. Ved konservativt at estimere, at 50 % af de berettigede patienter vil blive identificeret i tide til behandling, og at 70 % af dem, der bliver spurgt, om de ønsker at deltage, vil være enige, bør forskergruppen være i stand til at rekruttere de målrettede 266 personer i løbet af ca. hvert center rekrutterer i gennemsnit 2 deltagere om måneden.

Potentielle deltagere vil blive identificeret gennem patient elektroniske databaser på hvert af de deltagende centre, gennem henvisninger til Hospitals øjentjenester eller mens de er i klinikken. Hvis identificeret ved søgning i elektroniske databaser (f. Medisoft, en elektronisk database i rutinemæssig brug i oftalmologiske klinikker) eller via henvisningsbreve til Hospitals Eye Services kan de potentielle deltagere kontaktes for at deltage i undersøgelsen via telefon eller via et invitationsbrev. Når de kontaktes via telefon, vil de potentielle deltagere blive informeret om undersøgelsen, før de kommer til deres hospitalsaftale; hvis der er demonstreret villighed til at deltage, vil en patientinformationsfolder blive sendt til dem før den kliniske aftale. Derefter, ved deres kliniske aftale, og hvis det er indforstået med at deltage, vil informeret samtykke blive indhentet, og patienten vil blive rekrutteret i undersøgelsen, mens han er i klinikken. Hvis de kontaktes pr. brev, vil en invitation til at deltage i undersøgelsen og en patientinformationsfolder blive udleveret til den potentielle deltager forud for deres kliniske aftale. Derefter, som ovenfor, når patienten kommer til deres kliniske aftale, vil de, hvis de er villig til at deltage, blive givet samtykke og tilmeldes undersøgelsen. Under ovenstående omstændigheder vil potentielle deltagere have minimum 24 timer til at beslutte, om de ønsker at deltage i undersøgelsen.

Potentielle deltagere kan også identificeres, mens de er i klinikken. I dette tilfælde vil information om undersøgelsen blive givet der og da, herunder en patientinformationsfolder. Under disse omstændigheder vil patienterne blive spurgt, om de ønsker at have tid til at tænke over deres deltagelse i undersøgelsen, når de har fået information, og når de har haft tid til at stille spørgsmål om det. Det er forudset, at nogle patienter gerne vil have tid til at tænke over deres potentielle deltagelse i undersøgelsen, i hvilket tilfælde et yderligere besøg vil blive tilrettelagt for dem; hvis de ved dette yderligere besøg er villige til at deltage, så vil de blive rekrutteret. Det er også forudset, at nogle patienter måske ikke ønsker at forsinke deres laserbehandling (dvs. have 24 timer til at tænke over det og så skulle arrangere et ekstra besøg), men måske ønsker at deltage i undersøgelsen. Under disse omstændigheder vil patienter få den tid, de ønsker at tænke over undersøgelsen, og hvis de er villige til at blive rekrutteret samme dag, efter informeret samtykke, vil de blive rekrutteret til forsøget.

Indledende studier

Der vil blive gennemført en intern pilotundersøgelse for at vurdere gennemførligheden. Dette vil løbe indtil 4. måned i rekrutteringsperioden, hvor det forventes at have rekrutteret 50 patienter. Milepæle for gennemførlighed af rekruttering vil være som følger. Hvis rekrutteringsraterne opnår 75-100 % rekruttering, vil vi komme videre med forsøget; hvis vi opnår 50-75 % rekruttering, vil vi gå videre med forsøget efter gennemgang af screeningslogfiler og protokollen og efter at barrierer for at opnå tilstrækkelig rekruttering er rettet; hvis vi rekrutterer 25-50 % af det krævede antal, vil forsøget kun blive fremskridt efter screeningslogfiler og protokollen er gennemgået, og efter godkendelse af NIHR MTV åbnes yderligere websteder. Skal rekruttering være

Randomisering - Behandlingstildeling

Når der er indhentet samtykke fra patienter, der opfylder berettigelseskriterierne, vil de blive rekrutteret til undersøgelsen.

Den dag laserproceduren skal udføres, vil deltagerne blive randomiseret 1:1 til at modtage DSML eller standardlaser ved hjælp af et automatiseret randomiseringssystem. Den lokale øjenlæge vil være den person, der interagerer med det automatiserede randomiseringssystem for at generere den tilfældige tildelingssekvens. Laserproceduren bør udføres inden for 2 uger efter baseline besøget. Hvis laserbehandlingen ikke udføres samme dag som baseline-besøget, skal berettigelsen bekræftes igen, inden laserbehandlingen påbegyndes.

En minimeringsalgoritme vil blive brugt til at sikre en balanceret fordeling af patienter på tværs af de to behandlingsgrupper for følgende vigtige prognostiske faktorer: centrum, afstand BCdVA ved præsentation [≥ 69 ETDRS-bogstaver (Snellen-ækvivalent på ≥ 20/40; logMAR ≥ 0,3); 24-68 ETDRS-bogstaver (Snellen-ækvivalent ≤20/50; logMAR 0,4-1,2) tidligere brug af anti-VEGF-terapier i undersøgelsesøjet, tidligere brug af makulær laserbehandling i undersøgelsesøjet.

Når en patient er klar til at blive randomiseret, skal webstedet få adgang til det automatiske randomiseringssystem og udfylde alle nødvendige oplysninger. Randomiseringstjenesten vil tildele en unik forsøgsidentifikation til hver patient og udstede behandlingstildelingen, hvilket sikrer, at hver patients tildeling forbliver skjult indtil det tidspunkt, hvor den udstedes. Randomiseringstjenesten vil bekræfte randomiseringsdetaljer via e-mail til webstedet og NICTU.

Den unikke forsøgsidentifikation, der blev tildelt på tidspunktet for randomiseringen, vil blive brugt under hele forsøget med henblik på patientidentifikation.

Maskering af behandlingstildeling

Dette randomiserede forsøg er designet til at være et pragmatisk forsøg, så dets resultater kan anvendes med det samme i et NHS-miljø. Af denne grund vil øjenlæger, der udfører laserbehandlinger for DMO på hvert af de deltagende centre, også levere behandlingen til forsøget. Selvom øjenlæger, der afgiver behandlingen, af indlysende årsager ikke vil blive maskeret med hensyn til den anvendte laser, vil der blive gjort alt for at sikre, at deltagere og resultatbedømmere (f.eks. optometrister, der måler synsfunktion, fotografer/teknikere/sygeplejersker, der tager OCT-billeder og øjenteknikere, der opnår synsfelter) vil blive maskeret til den tildelte behandling. Patienterne vil ikke før, under og efter laserbehandlingen blive informeret om, hvilken laserteknologi der blev brugt til deres behandling.

Tilsvarende vil efterforskerne, der opnår resultatmål, kun have adgang til CRF-hæftet (men ikke til patienternes notater), som ikke vil indeholde nogen information med hensyn til den type laser, patienten var blevet tildelt eller modtaget.

Deltagerfastholdelse og opfølgning

Lokale studiegrupper, støttet af hver lokal PI, vil sikre, at deltagelse i dette pragmatiske forsøg ikke vil udgøre en byrde for deltagerne og sikre, at fastholdelse i løbet af undersøgelsens 2-årige periode vil blive opnået.

Patienterne vil blive fulgt efter rutinemæssig standard klinisk pleje med 4 måneders intervaller (baseline og ved 4, 8, 12, 16, 20 og 24 måneder) i i alt 7 besøg.

For at sikre tilstrækkelig opfølgning af deltagerne vil deltagerne blive påmindet via telefon, sms eller opkald ugen før studiebesøget. Dette vil blive udført af enten forskningssygeplejersker eller af administrativt personale på hvert af de deltagende centre.

Vurdering af sikkerhed

Sikkerheden af ​​behandlingen vil blive vurderet ved hvert besøg ved at notere eventuelle komplikationer under eller efter laserbehandling, herunder selvrapporterede synsforstyrrelser, > 10 bogstavsscore ETDRS synsstyrketab og > 15 bogstavsscore ETDRS synsstyrketab. Patienterne vil blive spurgt om nedsat farvesyn, tilstedeværelse af paracentrale scotomer og/eller forvrængning ("bølger" af lige linjer). Selvom alvorlige bivirkninger (SAE) relateret til undersøgelsesprocedurerne er usandsynligt, vil der blive ført en registrering af alle SAE'er. NICTU vil være ansvarlig for at informere sponsoren og den forskningsetiske komité om eventuelle SAE'er på alle undersøgelsessteder om eventuelle SAE'er. DMEC vil give oplysninger om alle SAE'er på en rutinebasis.

Prøvestørrelse

Studiet er drevet til at demonstrere non-inferiority af DSML med hensyn til det primære resultat (BCdVA i undersøgelsesøjet efter 24 måneder). Undersøgelsen vil have tilstrækkelig statistisk kraft til at bestemme overlegenheden af ​​en laser i forhold til den anden. Desuden vil undersøgelsen også have tilstrækkelig statistisk kraft til at bestemme ækvivalens af laserne.

Baseret på en gennemsnitlig (standardafvigelse(SD)) på 0,08 (0,23) log MAR for BCdVA-ændring fra baseline for standardbehandlingslaseren [3] og en tilladt maksimal forskel på 0,1 logMAR (5 ETDRS-bogstaver) mellem grupperne anslås det, at forsøget vil kræve 113 patienter pr. arm ved 90 % effekt og 0,05 signifikansniveau. Hvis der tages højde for en mulig frafaldsrate på 15 %, som svarer til den, der er observeret i andre randomiserede undersøgelser af diabetisk makulaødem med resultater bestemt efter 24 måneder [15, 16], vil i alt 266 patienter være nødvendige for undersøgelsen.

En tilladt maksimal forskel på 5 ETDRS-bogstaver mellem grupper blev valgt som non-inferioritetsmargen, fordi en 5 ETDRS-bogstavsforskel ikke ville blive betragtet som klinisk relevant eller meningsfuld for patienter (2).

Den foreslåede prøvestørrelse på 113 pr. gruppe (hvilket giver mulighed for 15 % frafald) vil også være tilstrækkelig til at detektere en gennemsnitlig forskel mellem lasere på 37,7 mikron i central retinal tykkelse (baseret på en SD på 86,8 i henhold til [4] og 6,55 tommer) NEI-VFQ baseret på et SD på 15,1 i henhold til [17]

som er vigtige sekundære resultater af denne undersøgelse. Disse forskelle i central retinal tykkelse og NEI-VFQ-score er begge klinisk relevante forskelle [18, 19].